[发明专利]一种托法替布或其盐的缓释制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种托法替布或其盐的缓释制剂，其结构组成上由内至外依次包括：含有释放促进剂的渗透片芯组合物、控释衣，和非必须的美学外衣，其中，基于片芯组合物的总重量，所述片芯组合物包含药物活性成分6.4wt％～16wt％，释放促进剂20wt％～77wt％，渗透压促进剂0～56wt％，粘合剂16wt％～50wt％，以及其他药学辅料0.5wt％～7wt％，所述释放促进剂为环状低聚糖环糊精衍生物。采用包含释放促进剂的渗透片芯组合物制备的托法替布缓释制剂，可提升托法替布体内暴露量，具有改进的生物利用度。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及药物缓释制剂领域，具体涉及一种托法替布或其盐的缓释制剂及其制备方法。

背景技术

类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一种常见的慢性、炎性、系统性自身免疫性疾病，也被称作“不死的癌症”。RA在临床上的病理特征，主要表现为三个方面：①关节局部炎症细胞浸润引发慢性炎症；②关节滑膜细胞浸润生长导致滑膜增厚；③骨侵蚀和软骨组织受损，导致关节畸形和功能丧失。

RA的发病机制目前尚不明确，推测其是受抗原所驱动的“激发-连锁”反应。流行病学调查显示，RA的全球发病率为0.5％～1％，中国地区发病率为0.42％，总患病人群约500万，男女患病比率约为1:4。我国RA患者在病程1～5年、5～10年、10～15年及≥15年的致残率分别为18.6％、43.5％、48.1％、61.3％。

如果在病变的早期没有及时、合理地进行治疗，随着疾病进展会侵犯全身各部关节，造成肌肉萎缩关节变形，患者生活无法自理，关节受损多的患者需卧床，无法工作学习，生活极度痛苦。RA不仅造成患者身体机能、生活质量和社会参与度下降，也给患者家庭和社会带来巨大的经济负担。尽管类风湿关节炎(RA)无法根治，但可采取各种积极有效的治疗，在一定时间内将炎症或病情活动度降至较低水平或达到临床缓解。

临床上常用的RA治疗药物包括非甾体抗炎药(NASIDs)、改善病情的抗风湿药物(DMARDs)、糖皮质激素(GCs)、生物制剂和靶向小分子药物等五大类。RA患者中70％为中重度患者，各国指南推荐以甲氨蝶呤为主的抗风湿药治疗为一线治疗方案。部分对DMARDs应答不足或不耐受治疗依从性差的患者，可选择与生物制剂或者靶向联用治疗。然而，由于甲氨蝶呤对于RA的治疗停药率高，导致治疗有效率低于60％；而接受阿达木单抗、依那西普、英利昔单抗等生物制剂治疗的患者中仍有28～41％的患者疗效不佳，对DMARDs应答不足或不耐受治疗依从性差的患者，可选择用生物制剂或者靶向小分子药物治疗。

有研究证实，在早期RA患者中，达标治疗可以比常规治疗更好地、更早地控制疾病，显著改善患者预后，有助于患者尽早回归工作和各类社会活动，总体提升患者生活质量。

类风湿关节炎的治疗是一个长期甚至终身的漫长过程，患者在确诊后需要进行生活方式调整，患者的治疗依从性与疾病的快速缓解和达标有密切关系，给药途径也是影响患者依从性的重要因素之一。有研究显示，39％的患者对注射治疗的依从性较差，79％的类风湿关节炎患者更愿意选择口服治疗。

JAK抑制剂作为新型机制的口服小分子靶向药物，其有效性和安全性与生物制剂相似，但价格更便宜，口服给药可显著提高患者治疗依从性。

托法替布(Tofacitinib)，又称托法替布，与柠檬酸形成稳定的柠檬酸盐结晶，该特性使其适用于口服给药。柠檬酸托法替布化学名称为3-((3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代丙腈:枸橼酸盐(1:1)，分子式为C₁₆H₂₀N₆O·C₆H₈O₇，游离碱分子量为312.4，枸橼酸盐分子量为504.5，具有下述化学结构：