[发明专利]一种马罗匹坦中间体的制备方法

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种马罗匹坦中间体的制备方法。所述方法包括使用过渡金属催化剂一步反应引入两个手性中心，具有较高的选择性，使工艺简化，产物纯度高，收率高，有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种马罗匹坦中间体的制备方法。

背景技术

马罗匹坦(英文名：Maropitant)属于替代性的奎宁的一种，是由辉瑞制药公司研发的1型神经激肽(NK1)的受体抗结剂，可通过抑制P物质(引起呕吐的关键性神经递质)而作用于中枢神经系统，可抑制外周性及中枢性呕吐，其已经被批准上市，用于犬猫类动物止吐，其化学结构式如下式I所示：

马罗匹坦有两个手性中心，因此有1个对映异构体及2个非对映异构体，共3个光学异构体杂质，这些杂质会影响马罗匹坦原料药及其制剂产品的质量；为了保证药物的安全性，需要获得高质量的异构体杂质含量低的马罗匹坦原料药。在马罗匹坦的制备过程中，现有技术通常采用化学拆分法先构建手性中心，再使用胺源，经过Pt/C、H₂催化还原胺化反应得到2个手性中心的中间体，再经过Pd/C、H₂催化氢化脱苄基等保护基，Pd/C、H₂催化还原胺化反应得到马罗匹坦。这种方法反应步骤多，涉及到手性拆分和多步氢化，路线长收率低，成本高，不利于工业化生产。

因此，需要一种简洁、高效、经济，质量可控，适合工业化生产的方法。

发明内容

本发明提供一种制备方法。本发明所述的制备方法，包括使用过渡金属催化剂一步反应引入两个手性中心，具有较高的选择性，简洁、高效、经济，质量可控，适合工业化生产。

根据本发明的一个方面，本发明提供一种马罗匹坦中间体化合物03的制备方法，其包括，任选惰性气体保护下，在有机溶剂中，在使用助化试剂，供氢试剂，任选碱试剂和过渡金属催化剂条件下，化合物02和苄基胺经过胺化反应，反应完毕，经过后处理，制备得到化合物03，

根据本发明的一个方面，本发明提供一种马罗匹坦(即化合物I)的制备方法，其包括：任选惰性气体保护下，在有机溶剂中，在使用助化试剂，供氢试剂，任选碱试剂和过渡金属催化剂条件下，化合物02与化合物05B经过胺化反应，反应完毕，经过后处理，制备得到化合物I，

所述助化试剂为钛酸四异丙酯，钛酸四乙脂，三异丙基硼酸酯，对甲苯磺酸或其水合物，樟脑磺酸，或乙酸，或其组合。在一些实施方式中，所述助化试剂包括或为钛酸四异丙酯，有利于反应进行和目标产物的获得。在一些实施方式中，所述助化试剂包括或为对甲苯磺酸或其水合物，有利于反应进行和目标产物的获得。

所述助化试剂与化合物02的投料摩尔比为3:1-1:1。在一些实施方式中，所述助化试剂与化合物02的投料摩尔比为1.2:1-2.0:1，更有利于反应进行。

所述供氢试剂可以是任意适宜的能够提供氢元素的试剂，如甲酸、甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾或其组合等。在一些实施例中，所述的供氢试剂包括甲酸、甲酸铵、甲酸钠或甲酸钾中的任意一种。在一些实施例中，所述的供氢试剂为甲酸、甲酸铵、甲酸钠或甲酸钾中的至少一种。在一些实施例中，所述的供氢试剂为甲酸。

所述供氢试剂与化合物02的投料摩尔比为15:1-1:1。在一些实施方式中，所述供氢试剂与化合物02的投料摩尔比为6:1-1:1。

所述制备方法中，可以加入碱试剂，也可以不加入碱试剂。所述碱试剂可为任意适宜的有机碱，如三乙胺，二乙胺，N,N-二异丙基乙胺，或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷等。在一些实施方式中，所述碱试剂为三乙胺，或二乙胺或其组合，更有利于反应进行和目标产物的获得。在一些实施方式中，不加入碱试剂。