[发明专利]一类含氮多环类化合物、制备方法和用途

说明书

本发明公开了一类含氮多环类化合物、制备方法和用途，具体为一种如通式I所示的含氮多环类化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书中所述。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地，涉及一类含氮多环类化合物，具有抑制Ras突变蛋白活性的化合物、制备方法和用途。

背景技术

RAS是第一个在人类肿瘤中被鉴定出来的致癌基因，最早在两种鼠肉瘤病毒中被发现。RAS基因家族有三个成员，分别是Hras、Kras、Nras。在人类肿瘤中，Kras突变最为常见，约占85％。先前研究表明，Kras突变之所以能致癌，是因为第12号密码子发生了错义突变，改变了Kras蛋白质的结构并使其一直处于激活状态。Ras在信号通路传递中的作用主要是活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞分化和增生，与肿瘤细胞的生存、增殖、迁移、转移和血管生成密切相关。据统计，有11％-16％的肺腺癌病例中存在Kras G12C突变，胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胆管癌里也有一部分是Kras突变导致。然而，距离首次发现Kras致癌基因已过去三十余年，EGFR、BCL等常见原癌基因的靶向药物已历经数代，针对Kras的靶向药却始终未能成功研发出来。一直以来，针对KRas通路突变型肿瘤的靶向药物主要集中在法尼基转移酶抑制剂和Raf-MEK通路抑制剂上，但是收效甚微。近年来，针对KRas特定基因突变的抑制剂研发成为热点，部分抑制剂逐渐由临床前孵化走向临床研究，如KRas G12C抑制剂AMG510，MRTX1257等，并且在早期临床实验中显示了一定的疗效。全球首款KRASG12C抑制剂AMG 510的第一项临床数据终于在2019年6月举行的美国临床肿瘤学会正式公布，在这项临床研究中，安进药物AMG 510显示出能够阻止大多数具有KRas突变的非小细胞肺癌和结直肠癌患者的肿瘤生长。因此，发现和寻找特异性高、成药性优异的针对KRas特定突变基因的靶向药物成为工业界一大热点。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是提供一种新型的KRas G12C抑制剂，用于制备肿瘤治疗药物。

解决上述技术问题的方案如下：

一种具有如通式I所示的含氮多环类化物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，

式中：

R1独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基-SO₂-、C₁-C₆烷基-SO-、或C₁-C₆卤代烷基；R2、R3独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基-SO₂-、C₁-C₆烷基-SO-、N(R_2a)(R_2b)-(CH₂)x-；或者，R₉和R₁₀共同构成一个5-10元的被C₁-C₆烷基取代的含氮杂环烷基；其中，R_2a和R_2b各自独立地选自氢或C₁-C₆烷基，x选自0-5中的任一整数；

W，W1，W2，M独立地选自CR4或N，R4独立地选自H、卤素、氰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、3-8元环烷基或杂环烷基等；