[发明专利]一种手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及不对称催化技术领域，具体公开了一种手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂，结构式为：其中，Ar是苯基或1,2‑二取代萘基。本发明还提供了二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂及应用。本发明的二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂具有双功能催化位点，二级胺位点可通过亚胺/烯胺活化模式活化环状酮类或烯酮类化合物，二苯基膦芳甲酰胺可与过渡金属铜、锌、镍及钯金属盐配位。本发明的手性双功能催化剂适用于催化环状烯酮类化合物的不对称Michael加成反应，可以高产率和高对映体选择性的催化环状烯酮与苯硼酸合成Michael加成产物。

技术领域

本发明属于不对称催化技术领域，特别涉及一种手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂及其制备方法与应用。

背景技术

不对称催化是快速获得光学纯化合物的重要策略之一，发展高效手性催化剂和催化不对称合成策略以对映体选择性合成手性化合物对于药物化学、合成化学等学科具有非常重要的意义。不对称催化的核心就是催化剂的合成与应用，因此，设计合成新型催化剂并将之应用于不对称合成领域以解决化学、化工领域的技术问题近年来吸引了越来越多的研究者的注意。目前催化不对称合成领域主要有三个：有机小分子催化、金属催化和生物催化。自2000年Benjiamin List、C.F.BarbasⅢ和D.W.Micmillan等提出有机小分子催化以来，有机催化近20年得到的飞速的发展，然而，其也有如下缺点：1)催化剂用量大；2)催化效率低；3)底物适用范围窄。金属催化经过近半个世纪的发展因其具有催化效率高、用量少等特点如今依然生机勃勃。因此，探索将金属催化位点和有机催化位点整合于一个催化剂中合成金属-有机双功能催化剂有望实现低催化剂当量、高效率的不对称合成。截止目前，金属-有机双功能催化剂仅有少量报道，例如，2012年Shibasaki课题组报道了一类基于脯氨酸的二级胺-膦双功能催化剂并用于环己酮的钯催化直接不对称烷基化反应。以最高66％的产率和36～60％的对映体选择性合成了取代环己酮衍生物。2009年～2011年，王红课题组先后报道了基于一级氨基酸和脯氨酸的吡啶脯氨酰胺双功能催化剂，并将之应用于Aldol羟醛缩合反应。2013年，Jordi Solà课题组报道了一类4-氨基吡啶脯氨酰胺双功能催化剂，并将之与3-吡啶硫脲在锌盐协同下催化高效不对称羟醛缩合反应。尽管双功能催化剂的研究取得了一定的进展，但还存在一些问题，Shibasaki课题组报道的二级胺-膦双功能催化剂的对映体选择性和产率都不高；而王红课题组和Jordi Solà课题组报道的双功能催化剂只适用于铜盐和锌盐催化体系，对于过渡金属钯的配位效果较差。

发明内容

本发明的目的在于提供一种手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂，并相应提供了手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂的制备方法，从而克服现有技术的不足和缺陷。

为实现上述目的，本发明提供了一种手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂，结构式为：

其中，Ar是苯基或1,2-二取代萘基。

本发明的手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺催化剂具有双功能催化位点，二级胺位点可通过亚胺/烯胺活化模式活化环状酮类或烯酮类化合物。二苯基膦芳甲酰胺可与过渡金属铜、锌、镍及钯金属盐配位，进而形成活性双功能催化剂。

作为一个总的技术构思，本发明还提供一种上述高价碘硫氰化试剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将(S)-脯氨醇溶于二氯甲烷中，依次加入二碳酸二叔丁酯及三乙胺混合，进行反应，反应结束后旋蒸除去溶剂收集剩余物，剩余物经萃取得到第一有机相，调节第一有机相pH为3～4，经洗涤、干燥、浓缩后得到叔丁氧羰基保护的(S)-脯氨醇；

(2)将含叔丁氧羰基保护的(S)-脯氨醇的四氢呋喃溶液冷却至0℃，然后依次加入邻苯二甲酰亚胺和三苯基膦，0℃下反应10～30min；滴加偶氮二甲酸二异丙酯，继续在0℃反应10～30min，然后升至20～25℃继续反应12～24h，反应结束后旋蒸除去溶剂收集剩余物，剩余物使用硅胶柱色谱分离，经洗脱，得到邻苯二甲酰亚胺保护的(S)-N-叔丁氧羰基脯氨醇；