[发明专利]贝美前列素的制备方法

说明书

本发明公开了一种贝美前列素的制备方法，包括以下步骤：(1)第一溶剂中，在氧化体系中，将化合物1进行氧化反应，生成化合物2；(2)第二溶剂中，在碱的作用下，将化合物2与化合物7混合反应，生成化合物3；(3)第三溶剂中，在第一还原剂的作用下，将化合物3进行还原反应，生成化合物4；(4)第四溶剂中，在第二还原剂的作用下，将化合物4进行还原反应，生成化合物5；(5)第五溶剂中，在碱的作用下，将化合物5和化合物8进行如下的反应，生化合物6的贝美前列素，本发明所述制备方法，显著简化了操作步骤，反应条件温和，操作简便；原料便宜易得，降低了成本；产品收率较高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种贝美前列素的制备方法。

背景技术

贝美前列素(英文名称bimatoprost)的化学名是(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-双羟基-2-[(1E，3S)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]环戊烷基]-5-N-乙基庚酰胺，分子式是C₂₅H₃₇NO₄，其化学结构式为贝美前列素是Allergan公司开发的一种前列素类药物，2001年3月在美国首次上市，临床用于治疗青光眼，具有双重降压机制，能通过增加房水经小梁网及葡萄巩膜两条外流途径降低眼压，目前已成为一线抗青光眼制剂，研究还发现贝美前列素具有增长睫毛和治疗男性秃发的功效，2008年12月，美国FDA批准其用于促进睫毛生长。

已经报道的合成贝美前列素的方法有两种，主要区别在于合成(1S，5R，6R，7R)-6-[1-乙酰氧基-5-苯基-2-戊炔-1-基]-7-苯甲酰氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷-3-酮的方法不同，①以苯甲酰Corey内酯为原料，用苯甲酰Corey醛与(2-氧代-4-苯基丁基)磷酸二甲酯通过HWE反应生成(1S，5R，6R，7R)-6-[(E)-3-氧代-5-苯基戊烯-1-基]-7-苯甲酰氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷-3-酮，操作简单，但收率不高(76％)。②以苯甲酰Corey内酯为原料，用苯甲酰Corey醛与4-苯基丁炔反应得到(1S，5R，6R，7R)-6-[1-乙酰氧基-5-苯基-2-戊炔-1-基]-7-苯甲酰氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷-3-酮，再通过Meyer-Schuster重排得到(1S，5R，6R，7R)-6-[(E)-3-氧代-5-苯基戊烯-1-基]-7-苯甲酰氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷-3-酮，收率85.5％，但反应条件苛刻，且催化剂价格昂贵不易回收，不适合大规模生产，难以实现工业化。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种反应条件温和、操作简便、原料成本低且产品收率较高的贝美前列素的制备方法。

技术方案：本发明所述的一种本发明提供了一种贝美前列素的制备方法，其包括以下步骤，

(1)第一溶剂中，在氧化体系中，将化合物1进行氧化反应，生成化合物2；

(2)第二溶剂中，在碱的作用下，将化合物2与化合物7混合反应，生成化合物3；

(3)第三溶剂中，在第一还原剂的作用下，将化合物3进行还原反应，生成化合物4；

(4)第四溶剂中，在第二还原剂的作用下，将化合物4进行还原反应，生成化合物5；

(5)第五溶剂中，在碱的作用下，将化合物5和化合物8进行如下的反应，生化合物6的贝美前列素，

步骤(1)中，所述氧化体系为PhI(OAc)₂/2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、NaClO/TEMPO、PCC、PDC、Dess-Martin氧化剂、DMSO/草酰氯、DMSO/DCC、四丙基高钌酸铵(TPAP)/4-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)、苯基亚磺酰胺/N-氯代丁二烯亚胺、活性MnO₂、N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚、或、亚硝酸钠/醋酐。