[发明专利]哌啶及2,6-哌啶二酮类秋水仙碱位点抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一类基于哌啶及2,6‑哌啶二酮的秋水仙碱位点抑制剂、其制备方法及作为抗前列腺癌药物的应用，属于药物化学领域。本发明化合物的结构通式如下：该类化合物对多种肿瘤细胞MCF7、MGC803、PC3均具有明显的抑制作用。实验证明，2,6‑哌啶二酮衍生物I‑1诱导前列腺癌PC3细胞凋亡，并直接结合在前列腺癌PC3细胞的秋水仙碱位点。该类化合物有利于开发新型抗前列腺癌药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类哌啶及2,6-哌啶二酮类秋水仙碱位点抑制剂及其制备方法和作为一类新的抗前列腺癌药物的应用。

背景技术

前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，在男性致死性癌症中居第二位，其发病率及死亡率仅次于肺癌。研发安全有效的抗前列腺癌药物具有重要的科学意义及临床意义。国内外对哌啶及2,6-哌啶二酮类化合物均有大量的研究报道，这类药物的生物活性非常广泛，而唯独对于前列腺癌方面却鲜有研究报道。

基于微管蛋白靶点的抗肿瘤药物分为秋水仙碱位点抑制剂、长春碱位点抑制剂、laulimalide结合位点抑制剂和紫杉烷结合位点抑制剂。与其他三种微管抑制剂相比，秋水仙碱位点抑制剂具有如下优点：(1)能够克服多药耐药；(2)有较好的药代动力学性质与水溶性；(3)可以避免表面活性剂带来的过敏反应等副作用。秋水仙碱位点抑制剂能够抑制前列腺癌的增殖并诱导前列腺癌细胞凋亡，但目前仍没有被FDA批准上市的秋水仙碱位点抑制剂类抗癌药物。因此，研究开发新型的秋水仙碱位点抑制剂具有重要意义。基于哌啶及2,6-哌啶二酮设计合成秋水仙碱位点抑制剂，应用于抗前列腺癌药物，具有一定的研究价值，目前没见相关文献报道。

发明内容

本发明目的在于提供系列对抗前列腺癌活性好的新型秋水仙碱位点抑制剂。

本发明的另一个目的在于提供其简单高效，绿色环保的合成方法。

本发明的再一个目的在于提供所述化合物在制备抗前列腺癌药物中的应用。

为实现本发明目的，本发明以3,4,5-三甲氧基苯胺和对甲氧基苄氯为原料，经三步反应制备哌啶及2,6-哌啶二酮类衍生物。

所述一类哌啶及2,6-哌啶二酮类秋水仙碱位点抑制剂结构通式如下：

R₁，R₅分别代表氢或羰基，取代基同时相同；R₂，R₄代表氢或甲基，取代同时相同或不同；R₃代表氢，环戊基，甲基双取代。

优选如下化合物：

本发明所述哌啶及2,6-哌啶二酮类秋水仙碱位点抑制剂主要通过下列步骤制得：

二甲基甲酰胺溶剂中，加入3,4,5-三甲氧基苯胺和对甲氧基苄氯，三乙胺，室温搅拌反应，制备化合物3。取化合物3溶于l丙酮中，加入碳酸钾，氯乙酰氯，室温搅拌反应，反应结束后，萃取浓缩，重结晶得化合物4。取化合物4溶于二氯甲烷中，加入哌啶或其衍生物，氢氧化钠，室温搅拌反应，反应结束后，抽滤得化合物目标物。

本发明优点：首次合成了一类哌啶及2,6-哌啶二酮类秋水仙碱位点抑制剂。合成路线简短，收率高，达45％以上且成本低廉。实验证明，此类化合物具备广谱抗肿瘤活性，特别是化合物I-1～I-6，例如化合物I-1诱导前列腺癌PC3细胞凋亡，对PC3细胞的活性为810nM，并直接结合在前列腺癌PC3细胞的秋水仙碱位点。该类秋水仙碱位点抑制剂对研究微管蛋白的生物学功能及新型抗前列腺癌药物具有重要的意义。

附图说明

图1为本发明化合物I-1的电泳图片。

具体实施方式