[发明专利]一种唑来膦酸中间体杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种唑来膦酸中间体杂质的制备方法，包括以下步骤：①亲核取代；将咪唑溶解后加入金属碘化物和碱；再向反应体系内加入卤代乙酸酯，反应后过滤、滤液浓缩；②水解；向步骤①得到的浓缩液中加水水解，水解产物分散后过滤得到粗品；③纯化；将步骤②得到的粗品打浆纯化得到目标化合物。本发明将亲核取代与水解反应一锅化，中间无需分离纯化，仅最后使用有机/无机混合溶剂打浆纯化即可，制备方法简单易行，收率及纯度理想，结构式正确，可大量制备该中间体杂质。将该杂质作为唑来膦酸合成工艺中的杂质对照品使用，对唑来膦酸合成中的双乙酸基反应杂质情况进行合理有效的控制，并最终确保唑来膦酸原料药的安全性及有效性。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种唑来膦酸中间体杂质1-乙酸-3-乙酸基咪唑鎓盐的制备方法。

背景技术

唑来膦酸（zoledronic acid）是异环型第三代双膦酸类治疗高钙血症的药物，化学名为1-羟基-2-（1-咪唑基）乙撑基-1，1-二磷酸。与第一代双膦酸盐药物（氯甲双膦酸盐、依替膦酸钠）和第二代双膦酸盐药物（替鲁膦酸盐、氨羟丙双膦酸盐）相比具有较好的效价强度，作用时间长，给药剂量小。唑来膦酸作为一种特异性作用于骨的二膦酸类化合物，它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收，但对骨的形成、矿化以及力学特性没有不良影响，主要用于治疗由肿瘤引起的高钙血症（TIH或HCM）、抑制肿瘤引起的骨转移以及绝经期妇女的骨质疏松症。

唑来膦酸在合成过程中会产生很多杂质，为了确保药品的安全性和有效性，对合成过程中的杂质进行研究及控制是非常必要的。原研诺华专利文献US4939130公开了唑来膦酸的合成方法，合成路线见图1。其中杂质A、杂质B作为唑来膦酸原料药中的关键杂质，对其限度进行合理的控制是必要的。探究杂质来源，Step1、Step2的双乙酸基化副反应是产生该类杂质的根本所在，为了最终确保唑来膦酸药品的质量，对该工艺路线中的中间体杂质1-乙酸-3-乙酸基咪唑鎓盐进行合理有效的控制是必须的。

随着国家对药品一致性工作的推进，确定各杂质化合物的制备方法，并且提供合格的对照品，能够对唑来膦酸原料药的质量控制起到更加积极的作用，但是目前经济快捷的1-乙酸-3-乙酸基咪唑鎓盐合成方法报道较少。

Chao Ma（Chao Ma, Jiayun Li, Jiajian Peng,et al. Effect of carboxyl-functionalized imidazolium salts on the rhodium-catalyzed hydrosilylation ofalkene[J].Journal of Organometallic Chemistry, 727, 2013:28-36）和Jian Sun（Jian Sun, Lijun Han, Weiguo Cheng,et al. Efficient Acid-Base BifunctionalCatalysts for the Fixation of CO2 with Epoxides under Metal- and Solvent-FreeConditions[J].ChemSusChem 2011: 502–507.）等人用昂贵的三甲基硅基咪唑作为起始原料，该类方法存在经济性差，成本较高的缺点。

Huimin Luo等（Huimin Luo, Sheng Dai , Peter V. Bonnesen ,etal.Separation of Fission Products Based on Room-Temperature Ionic Liquids[J].American Chemical Society,2006,146-161.）运用危险试剂氢化钠脱除咪唑上的活泼氢，再进行亲核取代反应，该方法存在安全风险过高，不适合工业化生产等缺点。

袁园（吉林大学硕士学位论文《唑来膦酸含量测定及有关物质的研究》）运用较昂贵的溴代乙酸烷基酯引入乙酸基团，且需要柱层析分离纯化，存在经济性差、工作效率低、不适合工业化等不足之处。