[发明专利]一种聚乙二醇化重组犬人尿酸酶注射液制剂

说明书

本发明提供了一种聚乙二醇化重组犬人尿酸酶注射液制剂及其制备方法。该注射液制剂由聚乙二醇化重组犬人尿酸酶、β环糊精衍生物、缓冲剂和渗透压调节剂组成。该制剂的制备方法包括配液、除菌、罐装、压塞等步骤。本发明的聚乙二醇化重组犬人尿酸酶注射液纯度高，杂质少，PEG残留少，避免了PEG脱落后药物免疫原性增加的问题，稳定性高；相比于冻干制剂，生产工艺简单，生产周期短，不需要冻干过程，能耗较低。

技术领域

本发明属于蛋白质和多肽药物技术领域，具体涉及一种聚乙二醇化重组犬人尿酸酶注射液制剂及其制备方法。

背景技术

痛风为常见的炎性关节疾病，高尿酸水平引起尿酸盐结晶并沉淀，导致痛风性关节炎和尿酸尿石病。聚乙二醇化重组犬人尿酸酶通过催化尿酸氧化为尿囊素从而降低血清尿酸水平，尿酸酶针对禁忌常规治疗和常规疗法无效的患者，能快速降低血液中尿酸盐的含量。但作为外源蛋白有较高抗原性，影响了尿酸酶的活性，需要在尿酸酶分子表面结合一种水溶性高聚物，从而降低尿酸酶的抗原性，延长它在体内的半衰期。蛋白质PEG修饰技术在过去的20年中得到了快速发展，已有多篇文献报道了经PEG修饰的蛋白质药物降低了免疫原性、提高了稳定性、延长了半衰期，并用于临床治疗各种疾病，聚乙二醇修饰重组犬人尿酸酶(代号UHC)构成的新型长效哺乳动物尿酸酶制品(代号为PEG-UHC)。未修饰前蛋白UHC由297个氨基酸组成，活性形式为四聚体，其中单体几乎无活性。聚乙二醇化重组犬人尿酸酶注射液是在大肠杆菌系统重组、表达、纯化的高纯度犬人尿酸酶基础上，经5kDa mPEG-SPA饱和修饰制备而成的新一代长效尿酸酶注射液，可用于血液肿瘤化疗和代谢紊乱导致的高尿酸血症及慢性痛风的治疗。

长期的研究和临床实践表明聚乙二醇化重组犬人尿酸酶注射液和其他蛋白药物一样，存在稳定性差，储存期短等缺点，影响其治疗效果。而且聚乙二醇化重组犬人尿酸酶PEG容易脱落而使其溶解度降低导致药物析出，PEG脱落后的药物免疫原性增加，对临床用药的安全性造成严重影响。本发明通过在配方中加入羟丙基β环糊精、磺丁基β环糊精优化得到一种稳定性高、生产工艺简单、成本较低，可供临床使用的聚乙二醇化重组犬人尿酸酶注射液制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性高、生产工艺简单、成本较低，可供临床使用的聚乙二醇化重组犬人尿酸酶注射液制剂，该制剂蛋白体系稳定，便于大规模生产、贮存和运输，临床给药方便。本发明通过在配方中加入羟丙基β环糊精或磺丁基β环糊精来与聚乙二醇化重组犬人尿酸酶形成包合物，提高聚乙二醇化重组犬人尿酸酶的溶解度及稳定性，降低PEG的残留量，提高其制剂的稳定性。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案如下：

一种聚乙二醇化重组犬人尿酸酶注射液，包括聚乙二醇化重组犬人尿酸酶、β环糊精衍生物、缓冲剂和渗透压调节剂。

优选地，所述β环糊精衍生物为羟丙基β环糊精或磺丁基β环糊精。

优选地，所述聚乙二醇化重组犬人尿酸酶的含量为1～15mg/mL；更为优选地，所述聚乙二醇化重组犬人尿酸酶的含量为5～10mg/mL。

优选地，所述聚乙二醇化重组犬人尿酸酶与β环糊精衍生物的重量比为1：5～20；更为优选地，所述聚乙二醇化重组犬人尿酸酶与β环糊精衍生物的重量比为1：8～12。

优选地，所述缓冲剂为磷酸盐缓冲液，Tris/盐酸缓冲液，甘氨酸/氢氧化钠缓冲液或碳酸钠/碳酸氢钠缓冲液。

优选地，所述聚乙二醇化重组犬人尿酸酶注射液中缓冲剂的含量为3～30mmol/L；更为优选地，所述注射液中缓冲剂的含量为8～15mmol/L。

优选地，所述渗透压调节剂为氯化钠，葡萄糖，甘露醇，山梨醇，蔗糖或海藻糖。

优选地，所述聚乙二醇化重组犬人尿酸酶注射液中渗透压调节剂的含量为20～100mg/mL；更为优选地，所述注射液中渗透压调节剂的含量为40～60mg/mL。