[发明专利]一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法

说明书

本发明涉及一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，采用D,L‑2‑羟基‑4‑甲硫基丁酸依次与碱和烷基化试剂反应，得到D,L‑2‑羟基‑4‑甲硫基丁酸酯；D,L‑2‑羟基‑4‑甲硫基丁酸酯再在碱性条件下水解后与钙离子反应得到消旋羟蛋氨酸钙。该方法绿色环保、产生的三废少，操作步骤少，方法简单易行；同时通过该方法制得的消旋羟蛋氨酸钙具有较高的收率和纯度。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法。

背景技术

近年来，慢性肾脏病 (CKD)呈现发病率高，且趋于年轻化的态势，日益受到人们的重视。CKD病程进展隐匿，一旦进入晚期，治疗药物及护理的费用都将激增。复方α-酮酸片配合低蛋白饮食可延缓肾衰进展，在CKD治疗中具有重要价值，已经逐渐成为CKD治疗的核心手段。

消旋羟蛋氨酸钙是复方α-酮酸片的重要组成部分之一，其在体内利用非必需氨基酸的氮转化为蛋氨酸而发挥作用。蛋氨酸，又称甲硫氨酸，是人体8种必需氨基酸之一，也是体内物质代谢的主要的甲基供体。蛋氨酸是复合氨基酸静脉注射液不可缺少的原料，对于维持病危病人的营养需要，抢救患者的生命起着积极的作用，并广泛应用于肝脏疾患以及胃溃疡等。

目前，现有技术有如下几种羟蛋氨酸钙的制备方法，这些方法均有一定的局限性。CN101348451A公开了一种D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸在浓硫酸，对甲苯磺酸催化下与甲醇酯化水解制备消旋羟蛋氨酸钙的方法，该方法使用大量硫酸，对甲苯磺酸，会产生大量的废水废盐，对环境不友好，且酯化收率仅50~60%，收率较低，生产成本高。CN103951596A公开了一种用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸直接与醋酸钙制成粗品，然后再进行精制的方法。该方法由于未对D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸纯化，直接与醋酸钙成钙盐，得到的产品纯度低，杂质偏高，不符合药用标准。CN1493560A 介绍了一种D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸直接与氢氧化钙在高温下成盐的方法；该方法反应条件苛刻，需要高温，对设备要求较高，且产品碳化严重，杂质含量高，纯度低，产品质量不符合药用标准。

综上，开发一种新的绿色可循环的合成方法来生产消旋羟蛋氨酸钙，同时制得具有高收率和高纯度的消旋羟蛋氨酸钙，是亟需解决的问题。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明提供一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，该方法绿色环保、产生的三废少，操作步骤少，方法简单易行；同时通过该方法制得的消旋羟蛋氨酸钙具有较高的收率和纯度。

D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸是合成消旋羟蛋氨酸钙的一种原料，其市售品一般是以其液体的形式销售，原料中存在单体，二聚体，三聚体和杂质，如直接将其与钙盐反应生成消旋羟蛋氨酸钙，会伴随生成较多的杂质且除杂困难。本发明先将D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸制备成高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯，除掉不含有羧基的杂质，再将D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯制备成纯度在99%以上的消旋羟蛋氨酸钙，总收率在83%以上。本发明采用的原料为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的包含单体，二聚体，三聚体和杂质的市售的液体原料，该原料不用经过任何预处理，直接用于反应。其中，原料中多聚体在反应中可解聚成D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸参与反应，最终也能得到消旋羟蛋氨酸钙。

为实现上述目的，本发明采用以下方案：

一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，包括以下步骤：

（1）D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸依次与碱和烷基化试剂反应，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯；

（2）D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯在碱性条件下水解后与钙离子反应得到消旋羟蛋氨酸钙。

在步骤（1）中，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸依次与碱和烷基化试剂反应是指D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸先与碱反应得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐再和烷基化试剂反应得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。