[发明专利]一种手性抗肿瘤药物FLX475及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种手性药物FLX475及其中间体的制备方法，所述方法包括：化合物6在加氢催化剂的作用下经催化氢化，制得关键中间体（化合物7），本发明的制备方法提供了一种与现有技术完全不同的抗肿瘤药物FLX475的手性制备方法，本方法具有经济、温和、简便、可规模化生产的显著特点；在重要手性中间体化合物7的制备中，用PtO₂作催化剂，在常温、常压下经催化氢化即可得到高手性纯度目标产物。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种手性抗肿瘤药物FLX475及其中间体的手性制备方法。

背景技术

调节性T细胞(T_reg)在肿瘤免疫中具有重要作用。T_reg的作用是抑制CD8阳性T细胞的激活，它们和其他免疫抑制性细胞是构成肿瘤微环境免疫抑制特性的重要原因。在T_reg中，CCR₄(趋化因子受体4)是最重要受体，其高亲和力配体为胸腺和活化调节的趋化因子(thymus and activation regulated chemokine，TARC、CCL17、CCL22等)及巨噬细胞衍生的趋化因子(macrophage-derived chemokine，MDC/CCL22/STCP-1)。CCR₄主要通过CCR₄+Treg细胞及CCR4+Th2细胞发挥免疫效应，其机制为通过与其配体CCL17、CCL22的结合趋化Treg细胞，募集T_reg细胞迁移进入肿瘤免疫微环境并促进其富集，引起免疫逃逸，导致不良临床后果。CCR₄的高表达与多种固体肿瘤和血液系统肿瘤的浸润和不良预后密切相关。

化合物FLX475是手性、口服有效的CCR₄拮抗剂，在体内外模型中具有理想的抑瘤活性，如在大鼠/小鼠的移植瘤模型中能显著增加PD-1/PD-L1、CTLA-4的抑瘤效果，适用于鼻咽癌、食管癌、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤。目前化合物FLX475处于II期临床研究。

目前化合物FLX475是通过先制得含量1:1的一对非对映异构(WO2018/022992、ZL201910244644.8)，再经手性柱制备而得到(WO2018/022992，P272-273)，经济性、环境友好性差，产能小。

故开发化合物FLX475的经济、温和、简便、可规模化生产的手性制备方法，具有重要的实际价值。

发明内容

发明要解决的问题

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种经济、反应条件温和、产品手性纯度高的、简便的抗肿瘤药物FLX475的手性制备方法。

用于解决问题的方案

为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种手性药物FLX475的中间体7的制备方法，所述方法包括：化合物6在加氢催化剂的作用下经催化氢化，制得中间体7，合成路线如下：

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