[发明专利]一种供雾化器用的三氮唑类抗真菌药物的混悬液

说明书

本发明提供一种供雾化器用的三氮唑类抗真菌药物的混悬液及其制备方法。所述混悬液的pH＝3～8，包括三氮唑类抗真菌药物、表面活性剂、渗透压调节剂、金属络合剂、pH调节剂和水；其中，所述三氮唑类抗真菌药物的D50直径在1～10μm，占所述混悬液总质量的0.025％～1％，和表面活性剂的质量比为：所述三氮唑类抗真菌药物∶表面活性剂＝1:1～50:1。本发明还提供所述混悬液的制备方法。本发明提供的所述混悬液稳定性好，可常温放置1年而粒径无明显增加。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种供雾化器用的液体制剂。

背景技术

随着免疫抑制人群的增加，真菌感染发生率呈现明显上升趋势。因真菌感染途径多为气道吸入真菌孢子致病，肺脏为侵袭性真菌感染高发部位，因此保持肺组织内高药物浓度，抑制孢子在肺内的繁殖成为预防性、针对性抗真菌治疗的关键。为维持肺组织高药物浓度，通过常规途径(静脉滴注/口服)应用抗真菌药物时必须增加药物用量，但同时不良反应明显增加。与常规用药方式相比，雾化吸入给药能够在肺内达到更高的药物浓度，控制真菌感染和定植，同时避免全身用药带来的多种不良反应。因此，20世纪90年代以来，抗真菌药物雾化吸入用药的研究增多。三氮唑类抗真菌药较两性霉素更易经气道吸收入血，供雾化器用的三氮唑类抗真菌药物的液体制剂引起企业和研究机构的兴趣。

发明人在开发三氮唑类抗真菌药物的供雾化器用的混悬液时发现，采用已上市吸入液体制剂中表面活性剂的用量比例，按照本品规格制备混悬液时，所制备的混悬液稳定性差，常温放置3个月药物颗粒会出现明显团聚，不适合药用。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供一种供雾化器用的三氮唑类抗真菌药物的混悬液。本发明所述混悬液可常温放置1年稳定，粒径无明显增加，符合药用要求。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种供雾化器用的三氮唑类抗真菌药物的混悬液，pH＝3～8，包括三氮唑类抗真菌药物、表面活性剂、渗透压调节剂、金属络合剂、pH调节剂和水；其中，所述三氮唑类抗真菌药物的D50直径在1～10μm，占所述混悬液总质量的0.025％～1％，和表面活性剂的质量比为：

所述三氮唑类抗真菌药物∶表面活性剂＝1:1～50:1。

优选地，所述三氮唑类抗真菌药物的D50直径在1.5～5.5μm。

优选地，所述三氮唑类抗真菌药物占所述混悬液总质量的0.25％～0.5％。

优选地，所述三氮唑类抗真菌药物和表面活性剂的质量比为：

所述三氮唑类抗真菌药物∶表面活性剂＝1:1～20:1。

优选地，所述三氮唑类抗真菌药物选自酮康唑、伊曲康唑、沙派康唑、氟康唑和伏立康唑中的一种，或者它们药学上可以接受的盐中的一种。

优选地，所述表面活性剂选自非离子型表面活性剂和两性表面活性剂中的任意一种或多种。

优选地，所述非离子型表面活性剂选自司盘20(脱水山梨醇单月桂酸酯)、吐温20(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯)、吐温80(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)、聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆、甘油、聚乙二醇400、油酰聚氧乙烯(2)醚、硬脂酰聚氧乙烯(2)醚、月桂酰聚氧乙烯(4)醚、氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物、二甘醇二油酸酯、油酸四氢糠酯、油酸乙酯、甘油单油酯和甘油单月桂酸酯中的任意一种或多种。

所述两性表面活性剂选自天然卵磷脂、合成卵磷脂和磷脂中的任意一种或多种。

更优选地，所述表面活性剂选自司盘20、吐温80和司盘20中的一种或多种。

进一步优选地，所述表面活性剂为吐温80和司盘20，两者的质量比为：吐温80∶司盘20＝5:1～100:1。