[发明专利]一种索拉非尼微晶制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种索拉非尼微晶制剂及其制备方法和用途，使索拉非尼在肿瘤组织内的单次注射即能够实现长效抑制HCC细胞增殖与成瘤作用。同时，药物释放实验明确证实，索拉非尼的微晶制剂能够保证药物在肿瘤组织内部的较长期留存。尽管索拉非尼的溶解度与生物利用度有限，但将其制备为微晶制剂后能够对其性质进行一定程度的改善，通过控制微晶的粒径也能够对药物的释放速率进行调整。

技术领域

本发明属于化合物微晶技术领域，具体涉及一种索拉非尼微晶制剂及其制备方法和用途。

背景技术

对于大多数进展期肝癌患者，由于不适合手术等治疗，需要进行抗肿瘤药物治疗。但进展期肝细胞癌具有对传统细胞毒性化疗药(Cytotoxic chemotherapies)多药耐药特性(Multi-Drug Resistance，MDR)，这为进展期肝细胞癌的临床诊疗带来了重重阻碍。临床使用的唯一的一线治疗药物，分子靶向治疗代表药物是索拉非尼(索拉非尼)。但目前索拉非尼分子靶向治疗仍存在诸多不足：患者对索拉非尼敏感性差异仍无公认或可靠的指示分子，分子靶向治疗过程中会出现药物耐受，其机制也不完全清楚。单纯依赖合成与筛选新型化学药物分子等效率不高、成本极大，且无法克服药物耐受的问题；索拉非尼治疗时，患者必须口服大量药物(超过800mg每日)，这对患者身体机能造成巨大损害，同时也为患者加重经济负担；通过对化学结构进行分析，现有分子靶向药物亲水性相对较强，但溶解度很差，制备成盐(例如甲苯磺酸索拉非尼)能够使药物稳定或溶解度得到改善，但成盐后离子化的药物使得肠道对药物的吸收更为困难。为了提高索拉非尼的治疗效果，尝试建立了索拉非尼的精准给药方式(肿瘤内注射或介入治疗)，结果显示组织中药物迅速被完全清除掉了，索拉非尼溶液未能抑制HCC细胞增殖及成瘤。因此，寻求索拉非尼的新剂型，从而能够达到抑制HCC摄取葡萄糖的长效与缓释的效果，成为人们关注的焦点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种索拉非尼微晶制剂及其制备方法和用途，令索拉非尼在肿瘤组织内的单次注射即能够实现长效抑制HCC细胞增殖与成瘤作用。同时，药物释放实验明确证实，索拉非尼的微晶制剂能够保证药物在肿瘤组织内部的较长期留存。尽管索拉非尼的溶解度与生物利用度有限，但将其制备为微晶制剂后能够对其性质进行一定程度的改善，通过控制微晶的粒径也能够对药物的释放速率进行调整。

为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：一种索拉非尼微晶制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)制备药物溶液：将索拉非尼粉末加入到含有吐温80的生理盐水中，并缓慢搅拌至其充分混合，获得药物粗混悬液；

2)将步骤1)所得药物粗混悬液进行研磨，得到所述索拉非尼微晶制剂。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以有如下进一步的具体选择或优化选择。

具体的，在步骤1)中所述吐温80的体积浓度为5-8％。优选的，在步骤1)中所述吐温80的体积浓度为6％。

具体的，在步骤1)中所述索拉非尼与含有吐温80的生理盐水的用量比为20-100g:1L。优选的，用量比为20-50g:1L。

具体的，在步骤2)中所述研磨依次包括第一研磨和第二研磨，所述第一研磨为将所述药物溶液加入高速剪切机中，以10000rpm速度预分散10分钟；当压力到500bar时，再预研磨5min，得到药物混悬液；所述第二研磨为将所述药物混悬液加入到湿磨机的研磨釜中，从最低档的研磨压力起始，逐渐提高研磨的压力，每研磨5min，压力升高100bar，当研磨压力最终达到500bar时，继续研磨5min，即得索拉非尼的微晶制剂。

此外，本发明还提供了使用上述索拉非尼微晶制剂的制备方法制备的索拉非尼微晶制剂。所述索拉非尼微晶平均粒径约为1-100μm。

具体的，所述索拉非尼的微晶制剂载药量为20mg/ml以上。优选的，所述索拉非尼的微晶制剂载药量为30mg/ml以上。