[发明专利]一种高收率苯甲酸阿格列汀的制备方法在审
| 申请号： | 202010757927.5 | 申请日： | 2020-07-31 |
| 公开（公告）号： | CN114057685A | 公开（公告）日： | 2022-02-18 |
| 发明（设计）人： | 张青;郭维博;东丽丽;罗晶;柳小秦 | 申请（专利权）人： | 西安新通药物研究有限公司 |
| 主分类号： | C07D401/04 | 分类号： | C07D401/04;C07C51/41;C07C63/08 |
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| 地址： | 710077 陕西省*** | 国省代码： | 陕西;61 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 收率 苯甲酸 阿格列汀 制备 方法 | ||
1.一种高收率苯甲酸阿格列汀的制备方法，其包括以下步骤：①6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基溴苄反应得到2 -（（6-氯-3 -甲基-2,4 -二氧代-3,4 -二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苯甲腈；②2 -（（6-氯-3 -甲基-2,4 -二氧代-3,4 -二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苯甲腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐反应得到阿格列汀盐酸盐；③阿格列汀盐酸盐与苯甲酸反应得到苯甲酸阿格列汀；其特征在于：上述步骤①是在N,N-二甲基甲酰胺与N,N-二异丙基乙胺中进行的亲核取代反应；上述步骤②是在加入缚酸剂的乙腈中回流进行的仲胺上的选择性亲核取代反应；上述步骤③是阿格列汀盐酸盐的转盐反应，其包括，第一步是在水溶液中用缚酸剂进行调碱反应，第二步是在95%乙醇溶液中与苯甲酸反应生成苯甲酸阿格列汀。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：上述步骤①在非极性溶剂中进行亲核取代反应，优选其中非极性溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二异丙基乙胺、乙腈、和/或二甲基亚砜。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：上述步骤①所述的亲核取代反应温度为30~90℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：上述步骤①所述的6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基溴苄的摩尔比为1:08~1:1.3。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：上述步骤②在加入缚酸剂的乙腈中回流进行，优选其中，缚酸剂为无机碱或有机碱，如碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、二乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：上述步骤②所述的2-（（6-氯-3 -甲基-2,4 -二氧代-3,4 -二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苯甲腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐的摩尔比为1:1.0~1:1.5。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：上述步骤③的第一步在水中用无机碱调pH=7.0~9.5，再用二氯甲烷萃取得到阿格列汀，优选其中无机碱是碳酸氢钠、或氢氧化钠和/或氢氧化钾。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：上述步骤③的第二步在60~100%乙醇中加入苯甲酸，反应温度30~80℃。
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