[发明专利]一种高收率苯甲酸阿格列汀的制备方法

说明书

本发明公开了一种高收率苯甲酸阿格列汀的制备方法，具有以下步骤：①6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶与2‑氰基溴苄反应得到2‑（（6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1（2H）‑基）甲基）苯甲腈；②2‑（（6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1（2H）‑基）甲基）苯甲腈与R‑3‑氨基哌啶二盐酸盐反应得到阿格列汀盐酸盐；③阿格列汀盐酸盐与苯甲酸反应得到苯甲酸阿格列汀。本发明反应无超高温高压要求，无剧毒物料，且杂质较少，总收率较高。

技术领域

本发明涉及属于药物制备领域，具体而言，本发明涉及(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸的制备方法。

背景技术

苯甲酸阿格列汀，化学名为：(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸，分子式：C₁₈H₂₁N₅O₂C₇H₆O₂，分子量：461.51，其化学结构式如下：

糖尿病是全球性疾病，目前全球患者已达2.85亿，我国糖尿病患者也已近9300万，占全球糖尿病总数的1/3，其中，2型糖尿病患者占90％以上。寻找有效的血糖控制药物，减少并发症及死亡一直是全球糖尿病治疗领域研发的目标。

2010年4月，阿格列汀经日本厚生省批准上市，商品名Nesina；2013年1月25日美国FDA批准阿格列汀上市；2013年7月国家食品药品监督管理总局批准进口阿格列汀上市，商品名尼欣那。苯甲酸阿格列汀作为一种新型口服降糖药，它单独治疗或与二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺酰脲类或胰岛素联合治疗血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者，可明显改善血糖控制，而且阿格列汀的耐受性较好，不增加体质量，也不增加低血糖风险。

文献“Jun Feng,Zhiyuan Zhang,Michael B.Wallace,Jeffrey A.Stafford,Stephen W.Kaldor.Discovery of Alogliptin:A Potent,selective,Bioavailable,andEfficacious Inhibitor of Dipeptidyl Peptidase IV[J].Journal of MedicinalChemistry,2007,50(10):2297～2300”，公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，以原料6-氯尿嘧啶为作为起始原料，首先将通过钠化氢的作用，亲核反应得到中间体，中间体上甲基后再与氨基哌啶反应得到游离的阿格列汀产物，再成盐得到苯甲酸阿格列汀。该反应主要的缺点是第一、二步反应中使用了钠化氢，比较危险，而第二步中还使用了碘甲烷，碘甲烷是剧毒，具有安全隐患。

合成路线如下所示：

文献“CN 102942556A一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺”，公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，与上一种方法不同的是在倒数第三步反应进行了脱叔丁氧羰基保护基团，使用的其中一个原料也是叔丁氧羰基保护基团保护的。这种方法的不足在于，后期要考虑脱叔丁氧羰基保护基团，这样不但增加了成本，还增加了反应步骤，从而增加了带入其他杂质的风险。

合成路线如下所示：

发明内容

本发明针对上述技术问题，对苯甲酸阿格列汀的制备方法进行了改进。提供一种反应条件温和，无剧毒物料，且杂质较少，总收率较高的苯甲酸阿格列汀制备方法。

实现本发明的技术方案是：一种高收率苯甲酸阿格列汀的制备方法，具有以下步骤：

①6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基溴苄反应得到2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲腈；