[发明专利]一种含氟的羧酸类黄酮-氨基酸衍生物的合成方法

说明书

本发明公开了一种含氟的羧酸类黄酮‑氨基酸衍生物合成方法，属有机化学药物合成领域。该方法以5‑氟水杨酸为原料，首先合成含氟的羧酸类黄酮‑氨基酸衍生物所需的原料之一5‑氟‑3‑羟基黄酮‑8，2’‑二羧酸，然后将其和高水溶性改性氨基酸进行脱水缩合、水解等反应制备出含氟的羧酸类黄酮‑氨基酸衍生物，相比其他氨基酸衍生物的合成缩短了反应步骤，提高了产物收率，避免了催化加氢反应。合成制备的含氟羧酸类黄酮‑氨基酸衍生物收率较高，纯度高达99.7%以上。合成制备出的含氟羧酸类黄酮‑氨基酸衍生物水溶性好，生物活性强，对开发成新型、高效、低毒的活性药物将具有很好的应用价值。

技术领域

本发明属有机化学药物合成领域，具体涉及一种含氟的羧酸类黄酮-氨基酸衍生物的合成方法。

背景技术

黄酮类化合物具有较低毒性和广谱的药理活性，如抗癌、防癌活性，抑菌、抗病毒活性，抗HIV活性，预防心血管系统疾病活性，调节内分泌活性，增加免疫活性和抗风湿疾病、抗骨质疏松、抗抑郁、抗心肌缺血等特殊活性，广泛存在于高等植物及羊齿植物的根、茎、叶、花、果实等中，也是许多中草药的有效成分。它们多数以苷类形式存在，其中黄酮醇类约占1/3，黄酮类约占1/4以上。

现在对黄酮的研究已成为国内外天然药物开发利用研究的热点，特别是近年来对其化学结构与生物活性的相关性研究越来越多，这对从自然界中寻找黄酮类先导化合物和进行结构改造或修饰，以及对创制新药都具有重要意义。因此设计合成新型、高效、低毒的黄酮类化合物成为当今药物合成及有机合成的研究热点。

依据黄酮类化合物具有广泛的生物活性及独特的可塑性结构，对黄酮类化合物结构的修饰特别是将羧基和氟原子(其它基团如羟基、烷基等)引入到黄酮母体适当位置上生成生物活性较高的含氟羧酸类黄酮是近年来研究的热点，其中羧酸在8位时作用效果最好，其次是6位；而C-F(F原子在6位)的引入明显增加了羧酸类黄酮化合物的稳定性和生理活性，同时含氟羧酸类黄酮具有较高的脂溶性和疏水性将促进其在生物体内的吸收与传递速度。

虽然在黄酮的母体上引入羧基基团和氟原子，可以改善配位活性、生物活性，同时使其水溶性和脂溶性均有一定程度的增强，但是其在有机体细胞中生物活性的发挥仍然受到很大的限制。为此，需要高水溶性的改性氨基酸对含氟羧酸类黄酮进行结构修饰和改性，使制备出的含氟羧酸类黄酮-氨基酸衍生物具有优良的生物利用度、高效的生物活性，有望将其开发成新型、高效、低毒的新药，造福人类和社会。

Zwaagstra M E etal.,Eur J Med Chem.31:861-874(1996)；Zwaagstra M Eetal.，Eur J Med Chem.33:95-102(1998)；Doria G etal.，US4157334,1979-06-05；陈云华.南昌大学.43-75(2007),杜秀丽.南昌大学.29-34(2008)；陈丹丹.南昌大学.27-49(2008)；温辉梁等，有机化学.31(5):684-689(2011)；吴小琴.南昌大学.29-32(2011)等文献均报道了合成黄酮-8-羧酸、黄酮-6-羧酸的反应及其相关生物活性的研究。但是含氟的羧酸类黄酮化合物和高水溶性的改性氨基酸反应合成含氟羧酸类黄酮-氨基酸衍生物制备方法还未见相关报道。

发明内容

本发明目的在于提供一种反应步骤较短、收率较高、产品纯度高的含氟羧酸类黄酮-氨基酸衍生物的合成方法，以便于后期工业化生产和应用。

为实现本发明目的，本发明首先合成含氟羧酸类黄酮-氨基酸衍生物所需原料之一化合物5即5-氟-3-羟基黄酮-8，2’-二羧酸；然后合成含氟羧酸类黄酮-氨基酸衍生物所需另外一种原料化合物7即改性赖氨酸；最后将化合物5和化合物7先进行脱水缩合反应，再进一步水解反应制备出含氟的羧酸类黄酮-氨基酸衍生物。

具体通过如下路线所述的方法合成：