[发明专利]一种β-咔啉吡啶鎓盐荧光探针及其制备方法与应用

说明书

本发明属于生物医药领域，公开了一种β‑咔啉吡啶鎓盐荧光探针及制备方法与应用。本发明提供的β‑咔啉吡啶鎓盐荧光探针具有线粒体靶向和光动力治疗作用，具有通式Ⅰ所示结构：本发明提供的β‑咔啉吡啶鎓盐荧光探针的制备方法为：将9‑R₁‑1‑R₂‑9H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑3‑甲醛与4‑甲基‑吡啶鎓盐溶于无水乙醇中，滴加催化量哌啶，回流反应8～12h，通过重结晶或者色谱柱纯化得到通式Ⅰ所示β‑咔啉吡啶鎓盐荧光探针。本发明制备方法得到的荧光探针具有稳定性高、低暗毒性等优点，可通过靶向线粒体进行肿瘤细胞检测成像及消融，此外，还可通过激发光照射产生单线态氧，肿瘤杀伤作用较强。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种β-咔啉吡啶鎓盐荧光探针及制备方法与应用，特别是涉及一种具有线粒体靶向和光动力治疗作用的β-咔啉吡啶鎓盐荧光探针、其制备方法以及其在体内外肿瘤细胞和组织的荧光成像诊断和/或制备用于光动力肿瘤治疗的药物中的应用。

背景技术

线粒体，通常被认为是细胞的动力室，是一种小的亚细胞细胞器，以三磷酸腺苷(ATP)的形式产生大部分细胞能量。研究表明，线粒体缺陷或功能障碍与癌症、炎症或心血管疾病有关，因此被认为是癌症、心血管和炎症疾病的新型药物设计中最重要的靶标之一。目前，由于线粒体内膜的负电位，带正电化合物根据浓度梯度积聚在线粒体基质中。亲脂性阳离子，它根据能斯特方程积聚在线粒体，最初被用于研究线粒体电子传递和ATP产生之间的耦合原理，并以此作为线粒体膜电位监测的一种工具。因此将药物特异性地传递给线粒体最有效的方法是通过共价将亲脂阳离子(如三苯基膦)连接到感兴趣的药效团。其他亲脂阳离子，如罗丹明、吡啶鎓盐等，也被用于小分子的荧光探针。癌症治疗的新兴研究重点在于利用选择性靶向、靶向线粒体阳离子(MTCs)的积累，还有他们改变癌细胞中ROS介导的氧化还原信号和抗增殖途径的能力。

光动力学疗法(PDT)又称光动力效应或者光动力学治疗，由光敏剂和光源两个要素组成。PDT具有光谱性、可重复性、微创性等优点。由于光敏剂本身无毒，并且其细胞毒性产生具有暂时性和局部性，机体不会对光敏剂产生抗药性，治疗时也无需手术。当用与之匹配的特定波长激光照射光敏剂时，光敏剂被激发，达到激发态的光敏剂又可以传递能量给周围的氧气从而产生高毒性的单态氧，有效消灭肿瘤细胞。利用线粒体靶向，将促进癌细胞对亲脂阳离子荧光探针的摄取和保留增加，为开发新的、更具选择性的肿瘤诊断和/或治疗的分子探针提供理论依据。

发明内容

有鉴于此，本发明提出了一种β-咔啉吡啶鎓盐荧光探针及其制备方法与应用，该荧光探针具有线粒体靶向和光动力治疗作用，可应用于体内外肿瘤细胞和组织的荧光成像诊断和/或用于光动力肿瘤治疗的药物的制备。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种β-咔啉吡啶鎓盐荧光探针，结构式如通式Ⅰ所示：

其中，R₁代表H、烷基、炔基取代的烷基、卤代烷基和甲氧基烷基中的一种；R₂代表H、烷基和甲氧基取代的芳基中的一种；R₃代表烷基、烷炔基和卤代烃链中的一种；X^-代表卤负离子、六氟磷酸根负离子、磺酸负离子和甲磺酸负离子中的一种。

进一步的，通式Ⅰ中，所述R₁代表H、CH₃和CH₂CH₃中的一种；R₂代表H、CH₃和3,4,5-三甲氧基苯基中的一种；R₃代表CH₃或炔丙基；X^-代表碘负离子、溴负离子和六氟磷酸根负离子中的一种，具体如表 1所示。

进一步的，β-咔啉吡啶鎓盐荧光探针的优选选自如表1所示的化合物：

表1通式Ⅰ部分化合物代号及其对应的结构