[发明专利]可荧光示踪的氨基酸衍生物及其制备方法和应用有效

专利信息
申请号: 202010766644.7 申请日: 2020-08-03
公开(公告)号: CN111848544B 公开(公告)日: 2022-03-04
发明(设计)人: 王玉记;王彦明;朱迪;卢玉;刘波涛;曲爱娟 申请(专利权)人: 首都医科大学
主分类号: C07D271/12 分类号: C07D271/12;C07D413/12;A61P35/00;C09K11/06;A61K49/00;G01N21/64
代理公司: 北京方圆嘉禾知识产权代理有限公司 11385 代理人: 李正
地址: 100071 北京市丰台*** 国省代码: 北京;11
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摘要:
搜索关键词: 荧光 氨基酸 衍生物 及其 制备 方法 应用
【说明书】:

发明提供了可荧光示踪的氨基酸衍生物及其制备方法和应用,属于生物医药技术领域。本发明提供的氨基酸衍生物主要采用一种可荧光示踪的官能团对氨基酸骨架进行修饰,NBD‑Cl(4‑氯‑7‑硝基‑2,1,3‑苯并氧杂噁二唑)具有低极性、强荧光的特点,以其修饰氨基酸骨架的N端,可用于亚细胞成像,且其相对体积较小,缺乏反应正交性,对生物体自身生化反应干扰小。实施例的结果显示,本发明提供的可荧光示踪的氨基酸衍生物生物活性好,可在体内外进行荧光示踪。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域,尤其涉及可荧光示踪的氨基酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

近些年来,人们在与癌症的斗争中取得了显著的进步,但它仍然是人们目前面临的极其严峻的公共卫生挑战。

组蛋白的翻译后修饰(PTM)是表观遗传调控的标志。研究表明,表观遗传修饰剂对肿瘤抑制基因的沉默,是肿瘤发生过程中的早期事件。在过去的几十年间,针对组蛋白脱乙酰基酶和DNA甲基转移酶的抗癌药物的批准,突出了表观遗传学在人类疾病中的重要作用,并表明控制基因表达的因素可作为新型药物靶标。肽基精氨酸脱亚氨酶4(PAD4)就是这样一种靶标,因为它对基因表达的作用与组蛋白脱乙酰基酶类似。PAD4作为一种转录共调节剂,可催化蛋白质中特定精氨酸残基向瓜氨酸的钙依赖性转化。在癌症中,PAD4不仅是抑癌蛋白p53的转录共抑制因子,还参与介导恶性肿瘤的形成。由于其在细胞信号传导途径和疾病发病机理中的调控作用,PAD4已成为多种疾病的潜在治疗靶标。基于PAD4的小分子底物N-苯甲酰-L-精氨酰胺(BAA),研究者们已经开发出多种有效且不可逆的卤乙脒类PAD4抑制剂,但仍存在生物利用度差、活性不理想等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供可荧光示踪的氨基酸衍生物及其制备方法和应用,本发明提供的可荧光示踪的氨基酸衍生物生物活性好。

为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:

本发明提供了一种可荧光示踪的氨基酸衍生物,具有式I所示结构:

式I中,R为式1~10所示基团中的任一种:

本发明提供了上述技术方案所述可荧光示踪的氨基酸衍生物的制备方法,其中,

(i)当R为式1、式2或式3所示基团时,可荧光示踪的氨基酸衍生物的制备方法包括以下步骤:

将4-氯-7-硝基-2,1,3-苯并氧杂噁二唑、甲醇和第一反应原料混合,采用N,N-二异丙基乙胺将所得混合液的pH值调节至9.5~10.5,避光条件下进行取代反应,得到可荧光示踪的氨基酸衍生物;所述第一反应原料为Tos·Arg(NO2)-OBzl、HCl·LV-OBzl或N-(2-氨基乙基)甲磺酰胺;

(ii)当R为式4所示基团时,可荧光示踪的氨基酸衍生物的制备方法包括以下步骤:

将4-氯-7-硝基-2,1,3-苯并氧杂噁二唑、甲醇和第二反应原料混合,采用N,N-二异丙基乙胺将所得混合液的pH值调节至9.5~10.5,避光条件下进行取代反应,得到第一中间产物;

将所述第一中间产物溶解于乙酸乙酯中,将所得混合液与HCl的乙酸乙酯溶液混合,之后进行水解反应,得到第二中间产物;

将所述第二中间产物溶解于甲醇中,采用三乙胺将所得混合液的pH值调节至9.5~10.5,避光条件下进行氨取代反应,得到可荧光示踪的氨基酸衍生物;

所述第二反应原料、第一中间产物和第二中间产物的结构式依次如下:

(iii)当R为式5或式7所示基团时,可荧光示踪的氨基酸衍生物的制备方法包括以下步骤:

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