[发明专利]4-氰基-3-羟基丁酸乙酯合成方法

说明书

本发明提供4‑氰基‑3‑羟基丁酸乙酯合成方法，涉及丁酸乙酯合成技术领域，包括以下步骤：反应合成：向反应瓶内加入去离子水，投入4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯，加入缓冲剂调节pH6.9‑7.1后加入脱卤酶，再通入氢氰酸，再次加入缓冲剂调节pH6.9‑7.1，反应温度为40‑55℃，反应直至分析4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯含量≤1％，然后再次点板确认反应完全，确认反应终点，得反应液；后续进行脱溶除水、过滤除盐、萃取洗涤、脱溶精馏步骤，该合成方法相对于现有工艺，减少了三废处理，设备投入，人工投入等环节的成本，增加了该产品的技术先进性。

技术领域

本发明涉及丁酸乙酯合成技术领域，具体涉及4-氰基-3-羟基丁酸乙酯合成方法。

背景技术

4-氰基-3-羟基丁酸乙酯为阿托伐他汀关键中间体，阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，主要用于降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)水平，是当下心血管类调节血脂常用药。

目前氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺如下：

现合成工艺路线缺点如下：

(1)该合成路线氰化钠用量大，利用率低，摩尔配比是4--氯-3-羟基丁酸乙酯的1.6-1.8倍，产生大量含氰废水，处理成本高；

(2)该合成路线萃取剂使用量大，萃取次数多，操作成本高；

(3)该合成路线反应控制要求pH值6.9±0.1，反应控制要求高，操作成本高；

(4)该合成路线反应生成大量的盐，并且是氯化钠和硫酸钠混盐，另外再处理含氰废水又生成大量的盐及废水，环保处理成本高。

因此，提出一种新使得4-氰基-3-羟基丁酸乙酯在合成时反应温和，收率稳定，且操作成本、环保正本更低的合成方法是本领域目前亟待解决的技术问题。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种4-氰基-3-羟基丁酸乙酯合成方法，该方法相对于现有工艺，减少了三废处理，设备投入，人工投入等环节的成本，增加了该产品的技术先进性。

(二)技术方案

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

一种4-氰基-3-羟基丁酸乙酯合成方法，包括以下步骤：

1)反应合成：向反应瓶内加入去离子水，投入4-氯-3-羟基丁酸乙酯，加入缓冲剂调节pH6.9-7.1后加入脱卤酶，再通入氢氰酸，再次加入缓冲剂调节pH6.9-7.1，反应温度为40-55℃，反应直至分析4-氯-3-羟基丁酸乙酯含量≤1％，然后再次点板确认反应完全，确认反应终点，得反应液；

2)脱溶除水：将反应液进行浓缩脱水，控制温度在60℃以下，真空度在15Kpa，浓缩至反应液体积的35-45％，得料液；

3)过滤除盐：向脱溶后的料液中加入萃取剂，搅拌均匀，过滤滤盐，使用相同萃取剂洗涤滤饼，合并收集滤液；

4)萃取洗涤：将滤液分层收集有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用碳酸氢钠水溶液调pH7-8，然后分层，收集有机相，水层再用与步骤3)相同的萃取剂萃取一次，合并有机相；

5)脱溶精馏：将有机相进行减压脱溶，控制温度在70℃以下，连续脱溶，真空至不流出为止，得到4-氰基-3-羟基丁酸乙酯粗品，将所得粗品进行减压精馏，得到4-氰基-3-羟基丁酸乙酯成品。

进一步的，缓冲剂为氨水或有机碱水溶液。

进一步的，所述有机碱为甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺中的一种。