[发明专利]用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用。该中间体的制备方法包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱的作用下，5‑甲基‑4，5，6，7‑四氢[1,3]噻唑并[5,4‑c]吡啶‑2‑甲酸或其盐与酰氯反应，即得。利用该中间体可低成本、绿色、环保、简单高效、安全地合成依度沙班游离碱，并且可以提高所得依度沙班产品的药物安全性。制备依度沙班游离碱的步骤如下：在有机溶剂中，化合物(II)和化合物(IV)反应，即得；或者，在有机溶剂中，在碱的作用下，化合物(II)和化合物(IV)的盐反应，即得。化合物(II)、依度沙班游离碱、化合物(IV)的结构分别如下。

发明领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用。

背景技术

依度沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)阻滞剂。依度沙班游离碱的结构式由下式(I)表示，化学名称为N₁-(5-氯吡啶-2-基)-N₂-((1S，2R，4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺，其对甲苯磺酸盐一水合物(由下式(I-a)表示)即为依度沙班的药物活性成分(API)。

在现有公开文献中用于制备化合物(I)或(I-a)的方法通常经过如下步骤：

该方法具有如下问题：通常需要在缩合剂1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)的存在下进行反应；1-羟基苯并三唑在反应后处理过程中不易去除，所产生的洗涤废水进入污水站生化处理环节难以降解，存在较大环保压力；并且1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)为药品中潜在的基因毒性杂质，EDC的使用提高了药品的用药安全风险。

另外专利CN201580020396.9中公开了化合物(I)的制备方法，其中一种方法包括：在溶剂中、在碱和包含膦配体的钯催化剂的存在下，混合式(1-x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物与下述(B-1)的任一种，从而制备式(1-1)所表示的化合物或其盐；然后，在磷酸三碱金属盐或者碳酸碱金属盐的存在下，将式(1-1)所表示的化合物与下述式(5)所表示的化合物或其盐混合，从而制备化合物(I)、其盐或者它们的水合物，

式(1-x)中，X表示卤原子、或者-O-S(O)₂-R⁰基，其中R⁰表示可具有取代基的C₁-C₆烷基、或者可具有取代基的苯基；

(B-1)：(i)式(3-a)所表示的化合物：R¹-OH(3-a)，式中R¹表示可具有取代基的苯基，在一氧化碳气氛下；或者(ii)式(4-a)所表示的化合物：R¹-O-CHO(4-a)，式中R¹与上述同义；式(1-1)中，R¹与上述同义。

上述专利CN201580020396.9中的制备方法需要使用重金属钯催化剂和使用含磷碱金属盐，并且需要一氧化碳氛围，因而会存在以下问题：(1)使用重金属钯催化剂，不但价格昂贵，并且提高了依度沙班游离碱中残留重金属钯的药物安全风险；(2)一氧化碳作为无色无味、易燃易爆的危险气体，在工业生产过程中具有一定的生产安全风险；(3)在使用含磷碱金属盐合成化合物(I)时，所产生的含磷废水需要工厂污水处理系统对其做针对性处理，同时化合物(I)中可能会有磷元素残留，提高了药物安全风险。

发明内容

基于此，本发明的目的在于提供一种新的依度沙班游离碱的制备方法，以解决现有方法在环保、生产安全和用药安全方面的问题。