[发明专利]一种肝脏靶向的修饰脂质衍生物及含有该衍生物的药物配方

说明书

本发明公开了一种肝脏靶向的修饰脂质衍生物及含有该衍生物的药物配方，包括：修饰脂质以甘草次酸与磷脂或胆固醇为原料，在含有缩合剂的溶剂中反应而得。由甘草次酸介导的肝靶向脂质体载体和胶束载体，脂质体载体是采用该修饰脂质与胆固醇和磷脂制成，胶束是由该修饰脂质直接制成脂质体相对于其他药物传递载体具有显著的优势，包括能降低全身毒性，适当的粒径可增强实体肿瘤的特异性积累，结构的灵活性可增强药物的持续释放等，且脂质体具有被动靶向性，很容易被巨噬细胞所代表的单核细胞吞噬。静脉给药可选择性聚焦于单核吞噬细胞系统，很大一部分聚焦于肝脾，所以对于治疗肝肿瘤和预防肿瘤转移比较有优势。

技术领域

本发明涉及一种本发明涉及一种靶向药物系统，尤其涉及一种肝脏靶向的修饰脂质衍生物及含有该衍生物的药物配方。

背景技术

肝细胞癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。化疗是肝癌临床治疗的主要策略之一。然而，各种临床研究表明，传统的细胞毒性化疗药物，如阿霉素、紫杉醇等，由于全身毒性、缺乏选择性和耐药性，临床疗效有限。所以，寻找一种新的治疗方案以解决此类问题的需求是非常迫切的。在临床上，两种或两种以上药物通过不同的抗肿瘤方法联合治疗的效果越来越明显，抗血管生成是一种很有前途的抗肿瘤策略，通过阻断肿瘤血管的发展。因此，将化疗药物与抗血管生成药物联合使用，可以更有效地提高治疗效果。

姜黄素(CUR)是一种从姜黄根茎中提取出来的二酚类化合物，具有抗前列腺癌、乳腺癌和结肠癌的强效作用，被认为是第三代抗癌药物。它可以通过抑制增殖来调控信号通路，从而抑制癌细胞生长并诱导细胞凋亡。亲水性药物康普瑞汀磷酸二钠是一种以血管为靶点的新型抗肿瘤化合物，是可溶性磷酸盐康普瑞汀的前体药物。康普瑞汀磷酸二钠((CA4P)主要作用于肿瘤的血管内皮细胞，引起肿瘤血管收缩功能障碍，导致肿瘤细胞因供血不足而死亡。但是二者在临床应用上均具有一定的局限性，如：姜黄素属于脂溶性药物，在水中溶解度低，康普瑞汀磷酸二钠在体内的半衰期较短，影响疗效的发挥。还存在着多药耐药、系统性毒性以及非特异性的缺点。所以，寻求一种新的药物剂型，对于实现提高两药联用的治疗效果得同时降低系统性毒副作用方面是非常必要的。

肝癌治疗目前仍以手术切除为主，但临床实践显示，大多数患者无手术适应征，全肝癌切除手术患者比例不到肝癌总例数的10％；且大肝癌根治性切除后5年复发率高达80％以上，小肝癌切除后5年复发率也高达40％～60％。因此，对于无法手术的患者或者手术后复发患者，局部治疗和化疗发挥着重要作用。目前全身化疗和化疗相关治疗如肝动脉灌注化疗(TAI)应用较多，但现在临床上治疗肝癌的药物没有一个是对肝癌特别有效的。一线药物阿霉素是单剂化疗疗效最高的，反应率仅为15％～20％，联合化疗反应率也不超过35％；而用紫杉醇、氟达拉宾等药物进行全身化疗时的反应率几乎为零。近年来，抗肝癌新药研究报道颇多，但进展不大。

脂质体和胶束作为药物载体已经显示了较好的应用前景，其组成的脂质材料具有生物可降解性，毒性小等特点，还可缓释药物，延长药物作用时间；静脉给药后可由肝脏Kuppfer细胞摄取而被动靶向于肝，使药物达到肝器官的目的。但是普通脂质体容易被调理素识别，被肝脏以外的其他单核巨噬细胞系统吞噬，存在选择性差，靶向效率低的问题。因此，开发肝靶向的新型给药系统，增加药物的肝脏分布和提高肝靶向性有望提高肝癌的治疗效果。

发明内容

本发明克服了现有技术的不足，提供一种肝脏靶向的修饰脂质衍生物及含有该衍生物的药物配方。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：一种肝脏靶向的修饰脂质衍生物及含有该衍生物的药物配方，包括：以甘草次酸与磷脂或胆固醇为原料，在含有缩合剂的溶剂中反应而得。

本发明一个较佳实施例中，将甘草次酸、磷脂或胆固醇、与缩合剂在溶剂中混合反应后浓缩，经柱层析或高效液相色谱纯化即得，优选的是分别将甘草次酸、磷脂或胆固醇与缩合剂配制成溶液后进行反应。