[发明专利]连续流固相反应制备利拉鲁肽

权利要求书

1.一种结合连续流固相合成系统制备利拉鲁肽的方法，其特征在于，制备步骤如下：

步骤1：将带有多肽合成连接子的多肽合成树脂与Fmoc-Gly-OH进行反应，制得Fmoc-Gly-树脂；

步骤2：将Fmoc-Gly-树脂通过连续流固相多肽合成工艺缩合反应连接保护氨基酸和多肽片段Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-H、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(y)-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-OH、Fmoc-Lys(Palm-Glu-OtBu)-OH；其中，y为Pbf或双Boc；得到H-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(Palm-Glu-OtBu)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-树脂；

步骤3：将步骤2制备得到的多肽树脂通过连续流固相多肽合成工艺缩合反应连接多肽片段Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Psi(me.me)Pro)-OH、Boc-His(x)-Ala-Glu(OtBu)-Gly-OH；其中，x为Boc或Trt；得到Boc-His(x)-Ala-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Psi(me.me)Pro)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(Palm-Glu-OtBu)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(y)-Gly-Arg(y)-Gly-树脂；

步骤4：将步骤3制备得到的多肽树脂经过切割得到利拉鲁肽粗品，利拉鲁肽粗品经过纯化、脱盐、冻干后得到利拉鲁肽成品。

2.根据权利要求1所述的一种结合连续流固相合成系统制备利拉鲁肽的方法，其特征在于，步骤1中多肽合成树脂为经过聚乙二醇修饰后的树脂、聚乙二醇基质树脂或Wang树脂；经过聚乙二醇修饰后的树脂具有如化学式1~13所示的结构：

其中，Re为聚苯乙烯树脂、聚丙烯酰胺树脂或聚甲基丙烯酸酯树脂，R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；n为1~3的整数；m为 4~80的整数；q为1~3的整数；

M具有如化学式14~22所示的结构：

其中，n₁为1-8的整数，s为1-2的整数，m₁为0-10的整数，r为1-3的整数，t为1-7的整数，g为0-2的整数。

3.根据权利要求2所述的一种结合连续流固相合成系统制备利拉鲁肽的方法，其特征在于，聚乙二醇基质树脂具有如化学式23-26所示的结构：

其中，n为200~700的整数。

4.根据权利要求2或3所述的一种结合连续流固相合成系统制备利拉鲁肽的方法，其特征在于，Linker具有如化学式27~31所示的结构：

其中c为1-12的整数。