[发明专利]一种2,9-二取代嘌呤类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，提供了一种如式Ⅰ所示的2,9‑二取代嘌呤类衍生物及其制备方法，本发明还公开了所述2,9‑二取代嘌呤类衍生物能够抑制FAK的活性，具有明显肿瘤活性。

技术领域

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种2,9-二取代嘌呤类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是临床上常见的高发病，它严重威胁着人类的健康，肿瘤治疗已经成为一个世界性的难题，高效低毒的抗肿瘤药物的研发迫在眉睫。靶向药物凭借其特异性好、有效性强、毒副反应作用低等特点，在肿瘤治疗中发挥着巨大的作用。

黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)是非受体酪氨酸激酶家族中的一员，位于细胞与细胞之间的连接处，当细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)通过整合素受体群与细胞发生连接后，调节整合素受体下游信号通路。大量研究表明，FAK的激活会对多种不同的细胞行为产生影响，在肿瘤细胞扩散的附着、迁移、侵袭等过程中发挥关键作用。这些功能特性表明，FAK与肿瘤的生长、增殖、转移以及凋亡之间存在密切的联系，抑制FAK表达能有效抑制肿瘤细胞的生长，同时防止疾病的发生。

FAK抑制剂的开发现已成为药物学家关注的焦点，目前已有些FAK抑制剂正进行临床或临床前研究，主要分为两大类，一类为ATP依赖性FAK抑制剂，另一类为ATP非依懒性FAK抑制剂。为了获得高活性、骨架新颖的FAK抑制剂，我们设计并合成了一系列2,9-二取代嘌呤类衍生物，具有突出的FAK抑制活性。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种2,9-二取代嘌呤类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。

其中，R₁选自氢、卤素，C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、N-烷基酰胺基、甲酰基；R₂选自氢、C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基、被卤素取代的C₁-C₆烷基。

优选的，R₁选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、N-烷基酰胺基、甲酰基；R₂选自C₁-C₆烷基，被卤素取代的C₁-C₆烷基。

本发明所述的取代嘌呤类衍生物，选自：

此外，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式(I)的部分化合物具有碱性基团，可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。最优选为盐酸。

本发明的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。

本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式(I)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。