[发明专利]PI3K/mTOR蛋白降解靶向嵌合体类化合物及其制备方法和医药用途

说明书

本发明涉及一种PI3K/mTOR蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)类化合物及其制备方法和医药用途。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的化合物及其制备方法，以及其作为降解PI3K/mTOR双蛋白激酶的双功能抑制剂的用途，特别是在预防和/或治疗人类疾病包括癌症中的用途。其中，通式(I)中各基团的定义与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种新型蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)类化合物、其制备方法及含有其的药物组合物，以及其作为PI3K/mTOR双激酶抑制剂和蛋白降解剂双功能化合物的用途，特别是在癌症预防和/或治疗中的应用。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)蛋白家族参与细胞存活、生长、代谢和血糖稳态等多种细胞功能的调控，具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶和磷脂酰肌醇激酶活性。PI3K分为3个类型，其结构与功能各异。其中I型PI3K由催化亚基和调节亚基组成异二聚体，与激活的受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联受体或激活的RAS一起在细胞信号传导中发挥重要的作用。调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为p85。催化亚基有4种，即p110α、β、δ、γ，而δ、γ仅限于白细胞表达，其余则广泛分布于各种细胞中。PI3K激酶活性升高通常与多种人类疾病包括癌症相关联，例如p110α(E542K、E545K、和H1047R)激活突变是临床肿瘤病人中最为常见的高发突变之一。

mTOR(雷帕霉素靶蛋白)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其介导的信号通路具有促进物质代谢、参与细胞凋亡、自噬和多种疾病包括癌症密切相关。mTOR含有两种复合体，分别为mTORC1和mTORC2。在许多类型人类疾病包括肿瘤中，PI3K/AKT/mTOR信号传导通路被异常的激活(Millis SZ等人,JAMA Oncol.2016；2:1565-1573；Vanhaesebroeck B等人,Nat RevMol Cell Biol.2010；11(5):329-41)。临床前和临床研究发现靶向抑制PI3K或mTOR不但可有效的抑制肿瘤细胞体外和动物体内肿瘤的生长，而切能够有效的应用于癌症的临床治疗，进一步的研究发现同时靶向抑制PI3K和mTOR的双靶点抑制剂呈现良好的肿瘤生长抑制作用,此类双靶点抑制剂正在进行不同阶段的临床试验，尚无被批准上市。