[发明专利]一种尿激酶冻干粉的制备方法

说明书

本发明公开了一种尿激酶冻干粉的制备方法，涉及医药技术领域。其制剂配方由尿激酶、人血白蛋白、氯化钠、甘露醇、魔芋葡甘聚糖和注射用水组成，甘露醇和魔芋葡甘聚糖的质量比为15‑25:3‑6，制备方法包括制备辅料溶液、活性炭吸附及脱炭、主药配制、冻干、压塞及轧盖的步骤。通过改进配方和冻干工艺，实现了降低人血白蛋白的添加量，减少成本，同时达到提高稳定性和效价的效果。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种尿激酶冻干粉的制备方法。

背景技术

尿激酶是由新鲜的人尿中分离精制而得的一种蛋白质酶，一般为白色或类白色的冻干块状物或粉末。主要制成酶类溶血栓药。它能激活体内纤溶酶原转为纤溶酶，从而水解纤维蛋白使新形成的血栓溶解。

尿激酶临床主要用于血栓栓塞性疾病的溶栓治疗。包括急性广泛性肺栓塞、胸痛6-12小时内的冠状动脉栓塞和心肌梗死、症状短于3-6小时的急性期脑血管栓塞、视网膜动脉栓塞和其他外周动脉栓塞症状严重的骼股静脉血栓形成者。也用于人工心瓣手术后预防血栓形成，保持血管插管和胸腔及心包腔引流管的通畅等。溶栓的疗效均需后继的肝素抗凝加以维持。

目前冷冻干燥技术是利用冷冻的溶液在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态直接升华除去水分完成干燥。冷冻干燥技术可以很好地保持药物原有的理化性质和生理活性，且有效成分损失极少。此外，冻干制剂特有的疏松多孔结构，可以使药物易于重新复水而恢复活性，而且冻干制剂含水量低，易于保存。因此，冷冻干燥是临床和实验室保存蛋白产品的最佳方法之一。

中国专利申请201510326053.7公开了一种尿激酶冻干剂的制备方法，制剂配方包括尿激酶、人血白蛋白、氯化钠、甘露醇和注射用水，制备步骤包括：制备辅料溶液：注射用水搅拌状态下加入氯化钠、甘露醇至溶解；加入活性炭吸附，脱炭后降温至10℃以下；搅拌加入人血白蛋白溶解，加入尿激酶，溶有尿激酶的溶液用滤膜过滤，进行灌装入瓶和半加塞后，冻干，冻干完毕后压紧瓶塞，缓慢放掉真空，出柜，压盖，目检，包装，全检。本发明的制备方法通过低温配料提高效价，制备过程使用特制的低温配料装置；人血白蛋白的加入会引起溶液起泡，降低成品的收率，通过磁力搅拌能够减少起泡，提高收率。

中国专利申请200410058006.0公开了一种含有活性尿激酶原的药物组合物、其冻干方法及冻干制剂。该组合物含有适量的尿激酶原、赋形剂、缓冲溶液和盐类。同时还可添加保护剂，以得到更好的冻干效果，保护剂可以为蛋白质。该申请还提供了所述组合物溶液的冷冻干燥方法，包括以下步骤：将分装好的尿激酶原产品放入预先降温至-35℃--45℃的冻干机，预冻2-4h，然后抽真空，进行首次升温至-25--30℃，当瓶内水分基本升华后进行第二次升温，使其温度上升至25-35℃，稳定后保持0.5-1.5h，即可结束冻干，该方法提高了贮存的稳定性。

尿激酶在室温放置易失活，目前人血白蛋白对尿激酶热变性的保护作用在尿激酶制品中应用广泛。但是，人血白蛋白作保护剂价格高昂，进一步提高了尿激酶制品的制备成本。有鉴于此，本申请提供一种尿激酶粉末的制备方法，降低人血白蛋白的添加量，减少成本，同时达到提高稳定性的效果。

发明内容

本发明目的是提供一种尿激酶粉末的制备方法，显著降低人血白蛋白的添加量，减少成本，同时提高稳定性和效价。

为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：

一种尿激酶冻干粉的制备方法，其制剂配方由尿激酶、人血白蛋白、氯化钠、甘露醇、魔芋葡甘聚糖和注射用水组成，甘露醇和魔芋葡甘聚糖的质量比为15-25:3-6，制备方法如下：

(1)制备辅料溶液：于配料罐中加入注射用水，搅拌状态下加入氯化钠、甘露醇、魔芋葡甘聚糖，继续搅拌得辅料溶液；

(2)活性炭吸附及脱炭：向辅料溶液中加入用注射用水润湿的活性炭，搅拌，脱炭，密闭降温，得料液1；