[发明专利]一种匹伐他汀叔丁酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种匹伐他汀叔丁酯的合成方法，包括如下步骤：(4R‑Cis)‑6‑氯甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑乙酸叔丁酯与物质A在第一碱催化剂作用下反应得到物质B；然后经氧化剂氧化得到物质C；再与2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑喹啉‑3‑甲醛在第二碱催化剂作用下反应得到物质D；最后经酸脱保护得到匹伐他汀叔丁酯。本发明反应条件温和可控，茱利亚烯烃合成的反应条件不需要超低温反应，操作方便简单，立体选择性好，收率高，合成得到的匹伐他汀叔丁酯是完全无顺式异构体，纯度高。

发明领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种匹伐他汀叔丁酯的合成方法。

背景技术

匹伐他汀钙是由日产化学与兴和株式会社两家公司共同开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，属于他汀类药物。它主要通过对一种HMG-CoA还原酶的肝脏酶的抑制来降低肝脏制造胆固醇的能力，以此改善升高后的血胆固醇水平。6-[[(1E)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯简称匹伐他汀叔丁酯，是匹伐他汀钙的关键中间体。在现有的匹伐他汀钙合成路线中，大部分都需要合成此中间体。

目前匹伐他汀叔丁酯的合成路线主要有以下几条：

合成路线一是专利WO2007/132482报道了一种制备匹伐他汀及其盐的方法，其中3-(溴甲基)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉与三苯基磷反应生成三苯基磷溴盐，与侧链醛经Wittig反应，再经盐酸水解得到匹伐他汀叔丁酯。该方法中由于Wittig反应会产生20％的顺式异构体，使得收率不高，并且由于生成大量的三苯基磷，产生的三废多，对环境不友好。合成路线一如下所示：

合成路线二是中国专利CN102174039A报道的匹伐他丁叔丁酯的制备方法，以(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯为起始原料，与1,1’-(1.4-亚苯基)双(1H-四唑-5-硫醇)及偶氮二甲酸二异丙酯进行Mitsunobu反应，再经氧化反应得到砜化合物，最后与2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛在碱性条件下得到匹伐他汀叔丁酯。该方法反应条件较为苛刻，需要经过超低温反应，在氧化的过程中，因为空间位阻大，有少量会停留在亚砜使得转化的选择性受到影响，影响下一步反应的收率和纯度。并且需要经过多次柱层析，收率较低。合成路线二如下所示：

综上所述，目前匹伐他丁叔丁酯的合成方法存在的问题主要有立体选择性差，反应条件较为苛刻，中间体氧化不完全，需要多次柱层析，收率低，不适合工业化生产。

发明内容

针对上述存在的问题，本发明提供了一种匹伐他汀叔丁酯的新的合成方法。该方法反应条件温和，立体选择性好，收率高，纯度高，易于工业化生产。

本发明通过以下方案解决上述问题。

本发明提供一种匹伐他汀叔丁酯的合成方法，包括如下步骤：

(4R-Cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与物质A在第一碱催化剂作用下反应得到物质B；然后经氧化剂氧化得到物质C；再与2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛在第二碱催化剂作用下反应得到物质D；最后经酸脱保护得到匹伐他汀叔丁酯。合成路线如下所示：

其中R选自氢、烷基、环烷基、苯基或取代苯基，优选为氢或烷基。

所述第一碱催化剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种。优选地，所述第一碱催化剂为碳酸钠。

所述氧化剂为双氧水体系或间氯过氧苯甲酸，优选地，氧化剂为双氧水体系。其中双氧水体系为双氧水和催化剂的混合物，催化剂为四水合钼酸铵或钨酸钠或其混合物，优选地，所述催化剂为四水合钼酸铵。