[发明专利]一种乐伐替尼与苯甲酸的共晶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种乐伐替尼与苯甲酸共晶及其制备方法。该共晶中乐伐替尼与苯甲酸的摩尔比为1∶1，该共晶X射线粉末衍射图在2theta值为6.4±0.2°、7.4±0.2°、12.5±0.2°、14.7±0.2°、16.7±0.2°、17.7±0.2°、23.8±0.2°处具有特征峰。本发明提供的共晶制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。该共晶较乐伐替尼甲磺酸盐具有较低的吸湿性，较快的溶出速率和较大的表观溶解度，为改善乐伐替尼的稳定性和口服吸收效率，降低制剂工艺门槛和成本，提供了物质基础。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及一种乐伐替尼与苯甲酸的共晶及其制备方法。

背景技术

药物活性成分通常以结晶形式存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、盐和共晶等。对同一种药物活性成分而言，不同的结晶形式具有不同的理化性质。因此，在制药行业中，获得适宜的药物结晶形式具有重要意义。药物以共晶的形式存在，可以提高药物活性成分的稳定性、溶解性和加工性等，具有显著的优势。所以，药物共晶是一种改善药物活性成分的理化性质的有效手段。

乐伐替尼(Lenvatinib)的化学名称为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，其化学结构式如下式所示：

乐伐替尼是多种酪氨酸激酶(RTKs)抑制剂，可抑制血管内皮生长因子VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3的活性，对纤维细胞生长因子FGFR、血小板衍生生长因子PDGFRKIT、RET也有抑制作用，从而抑制肿瘤血管的生成及肿瘤进展。该品由卫材制药公司研发，其针对甲状腺癌的适应症已在欧洲、美国、日本及中国获得上市批准。CN101337933A、CN101337932A和CN100569753C分别公开报道了乐伐替尼的甲磺酸盐的结晶A、结晶B和结晶C。其中，乐伐替尼的甲磺酸盐的结晶C是室温下最稳定的结晶形式，也是目前上市的晶型。

现在国内使用的乐伐替尼多为进口，价格昂贵，一般患者难以承受，使临床应用受到限制。另外，乐伐替尼甲磺酸盐的水溶性差，且具有一定的吸湿性，制剂工艺开发门槛较高，成本较大。因此，开发新的乐伐替尼结晶形式，改善其水溶性和吸湿性，降低制剂工艺门槛和成本，实现国产化替代进口，具有重要的社会经济效益。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种乐伐替尼与苯甲酸共晶；本发明的目的之二在于提供这种乐伐替尼与苯甲酸共晶的制备方法；本发明的目的之三在于提供这种乐伐替尼与苯甲酸共晶的应用。

本发明人经过大量的试验研究，尝试将乐伐替尼与苯甲酸、巴比妥酸、香草酸和烟酸等进行共晶筛选实验，最终成功发现了乐伐替尼与苯甲酸的共晶，可以有效改善乐伐替尼的水溶性和吸湿性，为改善乐伐替尼的稳定性和口服吸收效率，降低制剂工艺门槛和成本，提供了物质基础。

本发明所采取的技术方案是：

本发明提供了一种乐伐替尼与苯甲酸共晶。

一种乐伐替尼与苯甲酸共晶，该共晶的结构式如式(I)所示：

这种共晶中，乐伐替尼与苯甲酸的摩尔比为1∶1；这种共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2theta为6.4±0.2°、7.4±0.2°、12.5±0.2°、14.7±0.2°、16.7±0.2°、17.7±0.2°、23.8±0.2°处具有特征峰。

优选的，这种乐伐替尼与苯甲酸共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2theta为10.6±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、19.3±0.2°、21.4±0.2°、22.0±0.2°中的一处或多处具有特征峰。

本发明提供了这种乐伐替尼与苯甲酸共晶的制备方法。