[发明专利]一种小分子活性化合物及其抗体偶联物、其制备方法和医药用途

说明书

一种小分子活性化合物及其抗体偶联物、其制备方法和医药用途，本发明涉及医药技术领域，具体涉及小分子生物活性化合物与抗体的偶联物，用于预防和/或治疗肿瘤、自身免疫性疾病或代谢等相关疾病中的用途。本发明偶联物能够实现良好的治疗效果，且具有很高的化学稳定性，能阻止ADC中毒素脱落而产生的毒副作用，具有极高的偶联效率和高的载药量。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及小分子生物活性化合物与抗体的偶联物，及其用于预防和/或治疗肿瘤，自身免疫性疾病，代谢等相关疾病中的用途。

背景技术

抗体-药物偶联物(ADC)融合了抗体的靶向作用和生物活性分子的活性，抗体引导ADC结合到靶细胞，随后释放生物活性药物分子或被细胞内化，释放药物，治疗疾病。由于抗体对肿瘤或相关疾病靶点具有特异性和靶向性，其应用价值不仅体现在治疗方面，同时还成为药物靶向输送的理想载体，降低了药物的副作用。

目前，已经上市的ADC有四种：Mylotarg(Gemtuzumab Ozogamicin，吉妥珠单抗奥唑米星)，Adcetris(Brentuximab Vedotin，CD30单抗-MMAE)，Kadcyla (TrastuzumabEmtansine，曲妥珠单抗-美登素生物碱)和Besponsa(Inotuzumab ozogamicin，CD22单抗-卡奇霉素)。

抗体药物偶联物一般由抗体(mAB)、连接子(linker)和药物(payload) 三部分组成。通常，ADC中抗体和小分子药物通过两种方式偶联：

1.通过赖氨酸的ε-氨基与连接体的活化羧基反应，形成酰胺键，如已上市 ADC药物Mylotarg，Kadcyla和Besponsa。这种偶联方式由于存在太多的不同赖氨酸的ε-氨基，往往产生复杂的混合物，混合物中不同组成的ADC分子的亲和力不同，药效难以保证，毒性大。同时此类酰胺键，在体内酶的作用下，易发生水解，导致生物活性分子与抗体在未达到靶细胞时即发生脱落，在丧失ADC的靶向性的同时，增加毒性。

2.抗体半胱氨酸的巯基，都是以二硫键的形式存在。打开抗体中的二硫键，可以提供多个自由的巯基作为偶联位点。与抗体巯基进行偶联，一种方法是抗体上自由的巯基与马来酰亚胺发生Michael加成反应，如Adcetris。但有较多文献报道，通过巯基Michael加成方法得到的ADC会在体循环中发生逆Michael加成，由此产生的马来酰亚胺可以和体内很多蛋白或体内含巯基小分子物质再发生 Michael加成反应，不但降低ADC的有效率，同时还会产生毒性反应(Mark Frigerio,Current Topics in Medicinal Chemistry,2017,17,3393-3424)(式1)。

式1

在专利WO2016142049中，公开了以鹅膏毒素为生物活性分子，包含甲磺酰基取代的苯联噁二唑结构的生物活性分子和连接子结构，但与抗体偶联内容无具体描述。

发明内容

通过深入研究，本发明人发现了一类如式2所示的新颖抗体和小分子的偶联方式。本发明发现了一种新的如式(I)所示的linker-payloads，这种linker一方面能有效的和抗体的巯基(SH，由抗体经还原得到)进行偶联。另一方面，由这种新的偶联方式生成的新的偶联物式(II)化合物具有很高的化学稳定性，阻止ADC中毒素脱落而产生的毒副作用。所述偶联方式具有极高的偶联效率(90％) 和高的载药量(DAR值为6-8)，本发明即是基于以上发现而完成。

式2

本发明一个方面提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，

其中：