[发明专利]1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法

说明书

本发明公开1,8‑二甲酰基咔唑的制备方法，其包括在第一无水溶剂中使1,8‑二卤咔唑原料、强碱与2‑(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯进行反应得到氨基保护的中间体，然后将得到的中间体依次与正丁基锂、N,N‑二甲基甲酰胺反应，随后经淬灭剂、氨基保护基脱除剂处理后得到目标产物。本发明的方法避免了高危、高毒或易爆试剂的使用，具有显著的安全性。另外，其原料成本低、条件温和，后处理纯化操作简便显著降低了生产成本，有利于实现工业化生产，并且本发明的制备方法操作简单，目标产物的纯度可高达99％以上，可以广泛用于OLED光电材料、医药、染料和农药等领域。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体地涉及一种1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法。

背景技术

咔唑类衍生物是一大类具有广泛用途的中间体。由于咔唑上N原子的诱导效应小于其共轭效应，因而其在光电领域可用于空穴传输层，其具有良好的光电性能。以咔唑为原料制备的其他衍生物也广泛运用于OLED光电材料、医药、染料和农药等领域。

1,8-二甲酰基咔唑是一种重要的有机合成中间体，可用于制备共轭聚合物，多氮齿金属配体以及阳离子探针等功能性化合物，从而应用于聚合物光电材料，均相催化和阳离子特异性检测等领域。

尽管通过维尔斯迈尔-哈克反应制备3,6-位醛基取代咔唑已有成功案例，但用类似方法不能制备1,8-二甲酰基咔唑，这也是咔唑在1,8-位衍生化的一大难点。目前报道的1,8-二甲酰基咔唑及其衍生物合成方法有预官能团化(pre-functionalization)等方法，例如，2005年Brown课题组合成了1,8-二甲酰基取代咔唑。该方法由邻溴苯甲酸乙酯和邻氨基苯甲酸乙酯的Buchwald-Hartwig偶联反开始，所得二苯胺化合物经分子内氧化偶联即得1,8-二酯基咔唑衍生物，再经LiAlH₄还原，MnO₂氧化即得目标产物。2017年Lee课题组用类似的预官能团化的方法通过Cadogan合成法成功制备了1-甲酰基咔唑。但这种预官能团化的方法步骤较长，经历至少两步偶联反应，反应条件也比较苛刻，而且所使用的原料和金属催化剂价格较贵。

例如，2013年Takagi课题组利用氰基还原法也成功得到了1,8-二甲酰基取代咔唑，但其前体1,8-二氰基咔唑的合成是通过溴代咔唑发生罗森蒙德-冯布劳恩反应(Rosenmund-von Braun reaction)获得，需要用到剧毒的CuCN，仍然不具有广泛应用价值。

再例如，2018年Brooker课题组开发了一种高产率合成1,8-二甲酰基咔唑新方法，1,8-二溴咔唑衍生物通过Heck偶联连接苯乙烯，然后经臭氧化即得目标产物，该法合成步骤短，操作简单，产率高，但所用金属催化剂价格较贵，且所用臭氧具有高反应活性，易生成具有爆炸性的臭氧化物，操作过程需要特别注意。

总体而言，目前报道的1,8-二甲酰基咔唑的合成方法要么步骤过长、耗时费力，要么毒性较大或者操作具有较大危险性，均不具有广泛应用价值，严重影响了后续衍生物合成和应用的进展。因此，继续研究开发一种安全高效的1,8-二甲酰基咔唑新合成方法，具有重要的现实意义和广阔的应用前景。

发明内容

针对现有技术中存在的至少部分问题，发明人进行了深入研究，发现特定的锂化试剂以及氨基保护试剂不仅能够制备得到产率高、纯度较高、杂质较少的1,8-二甲酰基咔唑，而且避免了高危、高毒或易爆试剂的使用，具有显著的安全性。另外，本发明的方法中原料成本低、条件温和，后处理纯化操作简便，两步总收率可达80％以上，显著降低了生产成本，有利于实现工业化生产。此外，本发明的制备方法操作简单，所得1,8-二甲酰基咔唑的纯度可高达99％以上，可以广泛用于OLED光电材料、医药、染料和农药等领域。具体地，本发明包括以下内容。

本发明的第一方面，提供一种1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法，其包括：

(1)在第一无水溶剂中使1,8-二卤代咔唑原料与强碱混合，然后与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯进行反应生成氨基保护的中间体；和