[发明专利]一种炎症响应型智能控释载药复合医用膜的制备方法

说明书

本发明公开了一种炎症响应型智能控释载药复合医用膜的制备方法。所述智能控释复合医用膜按如下方法制备：以抗炎药物吲哚美辛（Indo）和甲基丙烯酸甲酯（HEMA）为原料，通过酯化反应合成了一种吲哚美辛载药前驱体HEIn，将一定量的HEIn、HEMA、偶氮二异丁腈（AIBN）、N，N′⁃亚甲基双丙烯酰胺(MBA)加入聚己内酯（PCL）溶液中进行充分混合，随后进行原位交联聚合制备了PCL/P(HEMA‑HEIn)智能控释载药复合膜。该控释载药复合膜在炎性环境下能自行释放药物，且可随着炎性环境的变化调节药物的释放量。该复合膜具有良好的生物相容性和炎症响应性，在敷料、止血材料、组织工程支架材料等领域具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种炎症响应型智能控释载药复合医用膜的制备方法，属于生物医用材料制备领域。

背景技术

在人类疾病中，尤其在慢性疾病如糖尿病的愈合过程中，炎症是一种非常致命的并发症。因此，为了促进伤口愈合，保护伤口免于炎症的侵扰至关重要。现阶段最为常用的策略是制备药物缓释型制医用复合膜，但这一策略不能完全避免药物的突释，因而影响治疗效果。因此，需要寻找一种新的抗炎方法。常用的载药膜制备方法有共混、吸附和共价键结合。其中，通过响应性的基团共价键链接药物的方式制备载药复合膜，不仅可以避免药物的突释现象，而且可以实现药物的智能控释。现阶段针对炎症响应的策略主要有两种：一种是基于炎症部位的氧化应激而设计的抗氧化炎症响应；一种是基于炎症部位与正常组织不同的pH值设计的pH敏感的炎症响应。这两种炎症响应的策略涉及较多，然而，这两种粗略存在特异性较差等缺点。有研究发现，巨噬细胞的聚集使炎症部位通常存在大量胆固醇酯酶(cholesterol esterase, CE)。利用CE酶对酯键敏感的特性设计酯键敏感的炎症响应，可克服炎症患者的临床差异，达到高效抗炎的目的。更为重要的是，还可以通过药物酯键的炎症响应来消耗CE酶，从而减小医用膜在炎性环境中的损失，增强治疗效果。

吲哚美辛(indometacin, Indo)是一种非甾体类抗炎药物，又称消炎痛。吲哚美辛结构中含有羧基，可与羟基反应生成酯键。甲基丙烯酸羟乙酯(hydroxyethylmethylacrylate, HEMA)的分子结构中含有羟基，可与吲哚美辛反应生成酯键，生成炎症响应的药物前驱体。此外，HEMA中还含有活泼的碳碳双键，可进一步发生聚合反应，将药物前驱体在基材上进行功能化，从而实现炎症响应的智能控释。因此，本发明设计得到一种含有吲哚美辛的药物前驱体HEIn，然后将这种药物前驱体HEIn与PCL复合以实现功能化赋性，制备出炎症响应型智能控释载药复合膜，不仅在方法上创新，而且制备的医用复合膜具有良好的生物相容性和炎症响应性。

发明内容

本发明的目的是为生物医学材料领域提供一种生物相容性好、良好炎症响应性的复合膜，能够应用到伤口、止血材料、组织工程支架材料等领域。

本发明的目的可以由以下制备技术来实现，其制备方法步骤如下：

（1）吲哚美辛载药前驱体HEIn的制备：称取一定量的吲哚美辛，溶于一定量的丙酮(acetone)和二氯甲烷(DCM)的混合溶剂中。称取一定量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)，溶于一定量的水和丙酮的混合溶剂中。称取一定量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，溶于一定量的二氯甲烷中。称取一定量的HEMA，溶于一定量的二氯甲烷中。将上述配制好的溶液加入反应釜中，一定温度下充分搅拌反应一定时间。随后将反应物浓缩，分离提纯，最终得到产物HEIn；

（2）PCL/P(HEME-HEIn) 智能控释载药复合膜的制备：称取一定量的PCL，溶于一定量的二甲基甲酰胺(DMF)中。加入一定量的HEIn、HEMA、引发剂（AIBN）和交联剂（MBA）加入PCL溶液中，室温下充分搅拌成均一的溶液。将配制好的溶液倒入模具中，将模具置于一定温度下的烘箱中反应一定时间。反应完成后将模具冷却，将载药膜从模具中取出；