[发明专利]一种寡糖缀合物及其作为预防V型B族链球菌感染糖疫苗的应用

说明书

本发明具体涉及一种寡糖缀合物及其作为预防V型B族链球菌感染糖疫苗的应用。本发明所述的V型GBS寡糖缀合物的寡糖半抗原是基于GBS天然荚膜多糖结构制备而得，将寡糖半抗原活化后与免疫载体进行共价偶联分别得到一系列结构明确的V型GBS寡糖缀合物。研究表明，本发明涉及的V型GBS寡糖缀合物均具有较强的免疫活性，能诱导机体产生高滴度的T细胞依赖的特异性IgG抗体，这种IgG抗体能够通过胎盘由母体运输到新生儿体内，提高新生儿的免疫力，对于预防新生儿GBS感染具有重要意义。

技术领域

本发明属于糖缀合物疫苗技术领域，具体涉及一种基于V型GBS荚膜多糖重复单元七糖及其二聚体制备的寡糖缀合物，以及所述寡糖缀合物作为预防V型B族链球菌感染的糖蛋白疫苗的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

B族链球菌(Group B Streptococcus,GBS)是一种需氧革兰氏阳性球菌，多定植于人体下消化道与泌尿生殖道等部位，GBS的定植率与人种、年龄、地域及社会经济状况等因素密切相关(Vaccine 2013,31,D31.)。研究表明，GBS是妊娠女性围产期感染的首要病原菌，常见临床表现为无症状性菌尿、尿路感染、菌血症、绒毛膜羊膜炎和子宫内膜炎等，严重时可引发早产和流产(Vaccine 2013,31,D7.)。在孕妇正常分娩过程中，约50％的新生儿通过与母体的皮肤和粘膜接触而携带GBS，其携菌率与母体相似。GBS感染可导致新生儿患脑膜炎、肺炎和败血症等重症疾病。数据显示，全球新生儿GBS感染发病率约为0.53‰，死亡率约为10％。根据发病时间的不同，GBS感染可分为早期侵入性感染(0-6天)和晚期侵入性感染(7-90天)。早期侵入性感染主要引发新生儿患非特异性败血症，其临床表现为：高烧或体温过低、低血压及伴有呼吸困难的肺部感染等，治疗痊愈后，可能出现耳聋、视力受损、发育障碍以及脑瘫等症状。晚期侵入性感染主要引发新生儿患脑膜炎，其临床表现为：高烧、菌血症及病灶感染等。同时，GBS感染非妊娠成年人，可引发菌血症、蜂窝织炎、肺炎等疾病(N.Engl.J.Med.2000,343,175.)。目前防治GBS感染的主要措施是对孕产妇进行抗生素预防，但抗生素的滥用不仅增加了病菌的耐药性，而且不能降低新生儿GBS晚发型疾病的发生。因此，研究开发安全有效的新型GBS疫苗对于全球GBS感染的防治具有重要意义，是全世界亟待解决的一项课题(Vaccine 2013,31,D31)。

近年来，研究表明GBS表面荚膜多糖(Capsular polysaccharides,CPSs)是重要的毒力因子之一，是开发为相关血清型GBS糖蛋白疫苗的理想靶标分子(Nat.Rev.Microbiol.2006,4,932.)。它主要是由D-葡萄糖、D-半乳糖、D-N-乙酰氨基葡萄糖、L-鼠李糖和唾液酸等组成，其中唾液酸是重要的毒力成分，具有抗补体介导的吞噬细胞的吞噬作用(J.Infect.Dis.1992,166,574.)。根据荚膜多糖重复单元结构的差异，GBS可分为至少十种血清型(Ia,Ib,II-IX)，其结构如附图1所示。