[发明专利]奥希替尼药用盐及其制备方法

说明书

本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体提供了奥希替尼药用盐及其制备方法和应用；本发明公开的药用盐为奥希替尼与羟基苯甲酸或二羟基苯甲酸形成的药用盐，所述羟基苯甲酸为3‑羟基苯甲酸或4‑羟基苯甲酸；二羟基苯甲酸为1,2‑二羟基苯甲酸、1,3‑二羟基苯甲酸、2,6‑二羟基苯甲酸、2,3‑二羟基苯甲酸或3,5‑二羟基苯甲酸；与现有奥希替尼晶型相比，本发明药用盐具有更低的引湿性和更高的溶解度，更适合用于药物开发。

技术领域

本发明涉及晶型药物分子技术领域，特别涉及奥希替尼晶型技术领域，具体指奥希替尼药用盐及其制备方法和应用。

背景技

奥希替尼(Osimertinib)，化学名：N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺，英文名字：N-(2-{[2-(Dimethyla mino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino}ph enyl)acrylamide。CAS号：1421373-65-0，其结构式如下所示：

肺癌患者如果存在EGFR、或ALK基因突变，使用靶向药物可以获得较好的生存受益。然而，这些药物的疗效一般是很短暂的，9-11月便会产生耐药性，之所以出现这种情况是因为癌细胞能够通过突变和改变生长方式来逃避EGFR或ALK抑制剂的治疗活性。

阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的ADZ9291是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可用于激活型和抗性突变型EGFR，也就是说，对于晚期非小细胞肺癌患者，50％的抗EGFR治疗获得性耐药性是由T790M突变引起的，ADZ9291可使这一挑战性的突变无效。ADZ9291对已有表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)有抗性和T790M突变的NSCLC患者有较佳的治疗效果。

原研专利CN103702990A公开了ADZ9291化合物结构。该专利中还公开了此化合物及其甲磺酸盐的多晶型，包括奥希替尼甲磺酸盐晶型A、奥希替尼甲磺酸盐晶型B。原研公司采用奥希替尼的甲磺酸盐用于临床研究。然而，甲磺酸生物毒性高，在有选择性的情况下不适合用于成药。并且甲磺酸盐存在引湿性高且高湿度易潮解的问题。专利CN104961731A公开了奥希替尼磷酸盐；专利CN106432231A公开了奥希替尼药用盐硫酸盐、对甲基苯磺酸盐、酒石酸盐、醋酸盐和柠檬酸盐；克服了甲磺酸盐高毒性、高引湿性的问题。专利CN107915725A公开了奥希替尼新的药用盐马来酸盐、富马酸盐、葡萄酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐和乳酸盐，专利CN110483486A公开了奥希替尼酮咯酸盐，改善了甲磺酸盐高引湿性的问题。

虽然现有文献已经公开了众多的奥希替尼晶型，但是对其晶型的系统研究还是有待完善。本发明提供一种简单且易于操作的制备高纯度奥希替尼晶型的方法，为奥希替尼在药物治疗方面的应用提供更好的依据，从而更高效的发挥奥希替尼的药用价值。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的一个目的是提供新的奥希替尼药用盐，改善现有技术引湿性高，溶解度低的问题。

本发明的具体技术内容如下：

本发明提供的奥希替尼药用盐，为奥希替尼与羟基苯甲酸或二羟基苯甲酸形成的药用盐，所述羟基苯甲酸为3-羟基苯甲酸或4-羟基苯甲酸；所述二羟基苯甲酸为1，2-二羟基苯甲酸、1,3-二羟基苯甲酸、2,6-二羟基苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸、3,5-二羟基苯甲酸。

优选地，所述奥希替尼药用盐为奥希替尼与3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸或3,5-二羟基苯甲酸形成的药用盐，依次为奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐、奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐、奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐或奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐。