[发明专利]靶向转位蛋白TSPO的新型正电子药物[18

说明书

本发明涉及靶向转位蛋白TSPO的新型正电子药物[¹⁸F]TPO1开发，本发明设计开发了新型的TSPO配体TPO1，并利用¹⁸F及螺环高价碘叶立德前体Pre1实现了标记，合成了新型TSPO靶向型正电子药物[¹⁸F]TPO1；通过经过基因测序的人脑脑片实施体外放射自显影，结果显示该药物的特异性较高，且对rs6971的敏感度较弱；同时，大鼠活体PET动态扫描结果显示，该探针可以通过血脑屏障。

技术领域

本发明属于放射性药物研发和分子显像领域，涉及靶向转位蛋白TSPO的新型正电子药物[¹⁸F]TPO1开发，具体涉及一种含芳香氟环系结构且靶向转位蛋白 TSPO且具有弱基金多态性敏感度的正电子药物[¹⁸F]TPO1的合成、标记、正电子影像分析。

背景技术

神经炎症是中枢神经系统复杂的免疫反应，无论是作为神经损伤的诱因还是作为疾病的继发性反应，神经炎症在一系列神经系统疾病的发生和发展中都发挥着重要作用。因此，深入了解神经炎症的动态改变，可以为许多神经系统疾病的诊断及治疗干预提供理论依据，是目前中枢神经系统疾病研究的重要方向。小胶质细胞是中枢神经系统内的免疫细胞，当发生神经炎症时，小胶质细胞异常活化，而与之密切相关的生物靶标，即为转位蛋白18kDa(TSPO)。转位蛋白TSPO是一种由细胞核编码，内含169个氨基酸(富含色氨酸)的疏水性蛋白，在各种族间高度保守，在组织中主要定位于线粒体外膜，特别是在与甾体合成相关的组织中高度表达，如肾上腺、性腺、唾液腺等，在肾脏及心脏组织中也有部分表达，而在肝脏及脑中表达水平很低。研究表明，TSPO是甾体激素合成的重要组成部分，可促进胆固醇跨膜转运进入磷脂膜，增加孕烯醇酮形成及下游神经类固醇合成，修复损伤神经和促进神经生长等。此外，TSPO还参与许多生理功能，如细胞增殖、免疫应答和线粒体呼吸凋亡等。

鉴此，TSPO作为重要的药物靶点，越来越多的得到了研究者们的关注。靶向TSPO的正电子成像逐渐成为评价脑损伤、诊断脑外伤进展与状态、区分外周炎症与肿瘤的重要工具；同时，该类正电子药物为神经退行性疾病等中枢神经系统疾病的早期诊断提供影像学研究依据。随着越来越多的正电子药物被开发并推进临床使用，科学家发现，TSPO存在单核苷酸多态性(rs6971 polymorphism)，不同人群的蛋白序列中，第147位氨基酸或为丙氨酸(Ala)或为苏氨酸(Thr)，即对同一个配体而言，不同人群体内的TSPO会存在三种亲和度：高亲和力结合 (HAB)指第147位氨基酸全部都是Ala，低亲和力结合(LAB)指第147位氨基酸全部都是Thr，交叉亲和力结合(MAB)指第147位氨基酸部分为Ala、部分为Thr。目前，几乎全部的TSPO靶向型正电子药物，对这种多态性都比较敏感(例如[¹¹C]PBR28的K_i(LAB/HAB)高达55)，导致PET显像个体差异大，对正常人和疾病人群脑内PET定量化研究及数据比较造成了局限性，严重限制了临床及多中心应用。因此，开发对TSPO多态性敏感度弱的正电子药物是目前全球研发的主要方向。

发明内容

本发明提供一种TPO1结构的化合物、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于TPO1结构如下：

本发明的另一实施方案提供[¹⁸F]TPO1结构的化合物、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于[¹⁸F]TPO1结构如下：

本发明的另一实施方案提供TPO1的制备方法，其特征在于包括如下步骤：