[发明专利]一种肿瘤靶向药物纳米晶递送系统

说明书

本发明属药物制剂领域，涉及一种肿瘤靶向药物纳米晶递送系统及其制备方法和在制药中的应用。本发明的肿瘤靶向药物纳米晶递送系统由抗肿瘤药物纳米晶核心和包被材料组成，由一种或多种生物相容的磷脂、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、叶酸‑聚乙二醇‑磷脂酰乙醇胺和甲氧基聚乙二醇‑磷脂酰乙醇胺按照一定比例混合包覆在难溶性抗肿瘤药物纳米结晶上，所得的肿瘤靶向药物纳米晶递药系统可稳定地分散在水性环境中，实验证实，该肿瘤靶向药物纳米晶递药系统能有效抑制肿瘤细胞生长，在动物模型瘤旁注射后能有效缩小肿瘤体积。本发明为实体瘤术前辅助化疗提供了一种可瘤旁注射的新制剂形式。

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种肿瘤靶向药物纳米晶递送系统及其制备方法，和在肿瘤术前辅助化疗中的应用。

背景技术

根据2019年国家癌症中心的最新全国癌症统计数据显示，恶性肿瘤已经成为严重威胁我国人群健康的主要公共卫生问题之一，所致死亡约占全部疾病死因的24％，每年所致医疗花费超过2200亿，防控形势严峻。肺癌、肝癌、上消化系统肿瘤及结直肠癌、女性乳腺癌等是主要恶性肿瘤类型。

针对上述实体瘤的现行临床首选方案大多是以手术为主的综合治疗方案。目前，临床上对术前辅助化疗越来越重视。术前辅助化疗，又称新辅助化疗，指的是在肿瘤切除术前先进行全身性化疗，为手术提供便利，并改进对肿瘤复发及转移的控制。例如，在胃癌手术中，部分患者在术前已经出现亚临床转移病灶，且存在肿瘤组织和正常组织的黏连，很难完全清除，即便是采用扩大淋巴结清扫范围的D2根治术，也难以明显提高患者生存率。丁志等发现在胃癌切除手术之前进行新辅助化疗，能够有效地降低肿瘤临床分期，减少阳性淋巴结数量，提高手术清除率，降低术后复发率(《术前辅助化疗对胃癌患者手术并发症及生活质量的影响》，《解放军医药杂志》2019,第5期:第22-25页)。再如，在乳腺癌的治疗中，传统的根治术治疗乳腺癌，手术创伤大，手术所致的乳房缺失会明显影响患者生活质量，而新辅助化疗可使乳腺原发肿瘤降期，提高保乳手术比率，提高患者术后生活质量(《新辅助化疗后保乳手术治疗乳腺癌的临床效果》，《中国医药科学》，2019,第2期:第207-210页)。

但是，目前已有的新辅助化疗并无专属制剂，大多采用术后化疗的常规制剂，全身给药，副作用大，病灶局部浓度低，药效发挥不充分。即便是采用局部瘤旁给药，若仍用术后化疗所用的注射液，药物仍会从局部毛细血管网迅速吸收进入全身循环。因此，急需开发能够有效停留在注射部位、充分发挥辅助化疗效果而控制甚至减小肿瘤大小的瘤旁注射新制剂。

近年来，药物纳米晶这一纳米制剂新形式因其高载药量特征引起了广泛的关注。药物纳米晶是在少量稳定剂(表面活性剂或聚合物)存在的条件下将纳米级药物颗粒分散在水中的一种亚微胶体分散系。目前已有多个品种产品上市，如帕尔制药生产的醋酸甲地孕酮纳米晶口服制剂等。

主动靶向是提高肿瘤组织靶向效率的重要策略。其主要针对肿瘤组织中高表达的受体或转运体，利用与特异性受体或转运体具有识别、结合能力的配体或抗体作为靶向分子，将药物或纳米递药系统递送至肿瘤组织或细胞中，提高药物被肿瘤组织或细胞的摄取量，增强抗肿瘤效果。将靶向分子连接到纳米晶表面，可赋予纳米晶对肿瘤细胞的靶向性。

发明内容

本发明的目的在于基于现有技术的现状，提供一种肿瘤靶向药物纳米晶递送系统。本发明所述药物纳米晶可通过瘤旁注射的途径，有效停留在注射部位并被肿瘤细胞摄取，充分发挥术前辅助化疗效果。

本发明提供的肿瘤靶向药物纳米晶递送系统由药物纳米晶核心和表面包被材料组成。

所述的包载药物纳米晶的肿瘤靶向递送系统是聚合物胶束、脂质圆盘、脂质体、纳米粒。

所述的药物纳米晶核心为难溶性抗肿瘤药物或抗肿瘤药物的难溶性盐或抗肿瘤药物的难溶性复合物形成的纳米结晶。

所述的抗肿瘤药物选自紫杉烷类药物、喜树碱类药物、蒽环类药物、分子靶向药物和具有抗癌作用的天然活性成分。