[发明专利]一种GLP-1类似物片段活化酯的制备方法

权利要求书

1.一种GLP-1类似物片段活化酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

GLP-1类似物的多肽片段与缩合剂在有机溶剂和碱的体系中反应，其中GLP-1类似物的多肽片段选自Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH、Boc-His(Trt)-Aib-OH或tBu-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu；缩合剂选自TSTU、DSC、HOBt或HONB；所述的碱选自DIEA、NMM、Et₃N；所述的有机溶剂选自DMF、NMP、DMSO或乙腈。

2.根据权利要求1所述的GLP-1类似物片段活化酯的制备方法，其特征在于，反应温度为-10-30℃，优选为0-10℃。

3.根据权利要求1或2所述的GLP-1类似物片段活化酯的制备方法，其特征在于，反应时间为0.5-1h。

4.根据权利要求1至3任一项所述的GLP-1类似物片段活化酯的制备方法，其特征在于，多肽片段与缩合剂的摩尔比为0.9-2.0，优选为1.0-1.2。

5.根据权利要求1至4任一项所述的GLP-1类似物片段活化酯的制备方法，其特征在于，多肽片段与有机溶剂的质量体积比以mg/ml计为40-400：1，优选80-300：1。

6.根据权利要求1至5任一项所述的GLP-1类似物片段活化酯的制备方法，其特征在于，多肽片段与碱的摩尔比为1-3：1；优选为1-1.5：1。

7.根据权利要求1至6任一项所述的GLP-1类似物片段活化酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：多肽片段Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH与缩合剂在有机溶剂和碱的体系中反应；所述的缩合剂选自TSTU、DSC、HOBt或HONB，优选为DSC；所述的碱选自DIEA、NMM、Et₃N或DIC，优选为DIEA；所述的有机溶剂选自DMF、NMP、DMSO或乙腈，优选为DMF；

优选地，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH与DSC在DMAP、有机溶剂和碱的体系中反应；

更优选地，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH与DSC在DMAP、DMF和DIEA的体系中反应；或，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH与DSC在DMAP、DMF和Et₃N的体系中反应；或，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH与DSC在DMAP、DMF和NMM的体系中反应。

8.根据权利要求1至6任一项所述的GLP-1类似物片段活化酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：多肽片段Boc-His(Trt)-Aib–OH与缩合剂在有机溶剂和碱的体系中反应，所述的缩合剂选自TSTU、DSC、HOBt或HONB；所述的碱选自DIEA、NMM、Et₃N或DIC；所述的有机溶剂选自DMF、NMP、DMSO或乙腈，优选为DMF；

优选地，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib–OH与DSC在DMAP、有机溶剂和碱的体系中反应；

更优选地，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib–OH与DSC在DMAP、DMF和DIEA的体系中反应；或，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib–OH与TSTU在DMF和DIEA的体系中反应；或，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib–OH与HOBt在DMF和DIC的体系中反应；或，多肽片段Boc-His(Trt)-Aib–OH与HONB在DMF和DIC的体系中反应。

9.根据权利要求1至6任一项所述的GLP-1类似物片段活化酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：多肽片段tBu-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu与缩合剂在有机溶剂和碱的体系中反应，所述的缩合剂选自TSTU、DSC、HOBt或HONB，优选为TSTU或DSC；所述的碱选自DIEA、NMM、Et₃N或DIC，优选为DIEA；所述的有机溶剂选自DMF、NMP、DMSO或乙腈，优选为DMF；

优选地，多肽片段tBu-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu与DSC在DMAP、有机溶剂和碱的体系中反应；

更优选地，多肽片段tBu-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu与TSTU在DMF和DIEA的体系中反应；或，多肽片段tBu-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu与DSC在DMAP、DMF和DIEA的体系中反应。