[发明专利]一种阿昔洛韦中间体N(2),9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿昔洛韦中间体N(2),9‑二乙酰鸟嘌呤的制备方法，包括：将2,4‑二氨基‑6‑羟基‑5‑甲酰胺基嘧啶溶于醋酸中，滴加醋酐醋酸溶液，进行选择性酰化反应，得到2‑乙酰氨基‑4‑氨基‑6‑羟基‑5‑甲酰胺基嘧啶；2‑乙酰氨基‑4‑氨基‑6‑羟基‑5‑甲酰胺基嘧啶在催化剂A作用下，进行环合反应，得到2‑乙酰氨基‑6羟基嘌呤；2‑乙酰氨基‑6羟基嘌呤在催化剂C作用下，于醋酐和醋酸混合溶剂中进行酰化反应，得到N(2),9‑二乙酰鸟嘌呤。与传统工艺相比，本发明合成工艺无大量水引入和大量的无机盐产生，所用溶剂均可实现回收利用，工艺过程简便已操作，产品收率略高于现有技术且质量符合相应的质量标准。

技术领域

本发明属于洛韦类抗病毒药中间体制备技术领域，具体是涉及一种阿昔洛韦中间体N(2),9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法。

背景技术

洛韦类药物，主要包括阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦与法昔洛韦等，为广谱的抗病毒药。在临床上用于治疗单纯疱疹及与HSV感染相关的疾病，如多形性红斑、带状疱疹、首发与复发性生殖器疱疹、HSV脑炎，以及水痘、带状疱疹和VZV脑炎、爱滋病、器官移植、恶性肿瘤病人严重的CMV感染所致的肺炎、肠炎及视网膜炎等。

N(2),9-二乙酰鸟嘌呤的合成方法，传统的合成方法主要是以鸟嘌呤或者鸟嘌呤核苷为原料进行乙酰化反应制备，该工艺也已经工业化生产也已经几十年了，工艺也比较稳定，公开报道的文献也比较多。文献(Pulido,Daniel；Sanchez,Albert；Robles,Jordi；Pedroso,Enrique；Grandas,Anna European Journal of Organic Chemistry,2009,#9p.1398-1406)和文献(Chemical and Pharmaceutical Bulletin,,vol.36,#3p.1153-1157)以及专利(US4423050 A1,US4565868 A1,US5250535 A1和US4355032 A1)均报道了以鸟嘌呤为起始原料，用乙酰化试剂(如醋酐或乙酰氯等)进行酰化反应制备N(2),9-二乙酰鸟嘌呤(Ⅳ)。该方法工业化生产比较成熟，产品收率也很可观，但是产品质量较差，纯度很难超过98％，外观也较差。其合成路线如下：

虽然文献(Organic Preparations and Procedures International,,vol.44,#4p.387-391)报道了以鸟嘌嘌呤核苷为起始原料，于大大过量的醋酐中回流反应24～36小时，制备N(2),9-二乙酰鸟嘌呤(Ⅳ)，虽然该方法制备的双乙酰鸟嘌质量和外观较前面的方法都有很大改善，但是其醋酐单耗较高、反应时间长和副产四乙酰核糖提纯回收工艺复杂等缺点也限制了该工艺的工业化生产的推广应用，其合成路线如下：

以上几种制备方法均会涉及起始原料鸟嘌呤(或鸟嘌呤核苷)的使用，而传统的鸟嘌呤合成工艺却是一个高能耗，高排放，高危工艺多的生产工艺。

鸟嘌呤传统的合成工艺中，都是以氰乙酸酯与硝酸胍环合后进行亚硝化得到2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(本文简称亚硝嘧啶)，再将亚硝嘧啶催化还原制备三氨基嘧啶硫酸盐，再经环合、脱色、精制得到鸟嘌呤。其合成路线如下：

该方法中存在以下几个问题：1)催化加氢还原用到的铂、钯、钌、铑和镍等金属催化剂为还原剂，这类催化剂要么价格昂贵，要么回收成本高；2)加氢还原工艺属于高危工艺，安全成本较高；3)工艺中环合反应时间都要24小时以上，生产周期较长；4)工艺用到了大量氢氧化钠、硫酸和盐酸以及需要大量活性炭脱色精制才能得到合格的鸟嘌呤产品，这样会产生大量的高盐强酸废水和“危废”，环保成本也大大增加。