[发明专利]一种7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法

说明书

本发明提供的7‑溴‑4‑氯‑1‑甲基‑1H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶的合成方法，涉及化工中间体合成领域，采用3‑溴‑4‑氯‑5‑硝基吡啶与甲胺反应生成3‑溴‑N‑甲基‑5‑硝基吡啶‑4‑胺，3‑溴‑N‑甲基‑5‑硝基吡啶‑4‑胺经与浓盐酸、氯化亚锡还原反应后得到5‑溴‑2‑氯‑N4‑甲基吡啶‑3，4‑二胺，产物5‑溴‑2‑氯‑N4‑甲基吡啶‑3，4‑二胺与原甲酸三乙酯反应生成7‑溴‑4‑氯‑1‑甲基‑1H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶。本发明提出了一种制备7‑溴‑4‑氯‑1‑甲基‑1H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶的新方法，该方法合成路线只包含3步，原料易得、反应条件简单，选择性高，后处理具有很好的可操作性，产品纯度高，适合大规模的工业化生产。

技术领域

本发明涉及化工中间体合成技术领域，具体涉及一种7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法。

背景技术

7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶属于咪唑并吡啶类，属于非常重要的含氮稠杂环类，具有良好的生物活性，广泛应用于医药和农药行业，是多种具有抗病毒、抗菌、抑菌活性药物的重要中间体，可用于制备治疗认知障碍、糖尿病、胃溃疡和精神疾病等药物。据报道，59％的小分子药物中含有含氮杂环。实际工作中观察到，在药物发现先导化合物中，引入一个氮原子来取代一个芳香族的CH基团可以在效价和物理化学性质方面提供实质性的提高，据此许多药物发现针对激酶、嘌呤受体、磷酸二酯酶和其他重要的生物靶点，设计药物分子结构。

现有技术中，根据文献“咪唑并吡啶类化合物的合成及应用”中有介绍到通过咪唑衍生物合成咪唑并[4,5-c]吡啶的技术，合成路线如下。

上述合成方法的缺点在于，采用咪唑衍生物合成咪唑并[4,5-c]吡啶，收率普遍不高，还有底物不适用的情况，在实际合成过程应用较少。

现有技术中还公开了采用3,4-二氨基吡啶与原甲酸三乙酯、或羧酸、或羧酸酐关环合成咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物，合成路线如下。

该合成路线的缺点在于，反应需要达到的反应条件苛刻、反应时间长、收率不高、原料不易得、催化剂昂贵甚至缺乏等，这些缺点限制了采用该方法工业化大规模合成咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物。

发明内容

本发明目的在于提供一种成本低、纯度高及收率高的7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法，相比同类结构步骤少、收率较高。

为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：一种7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法，合成路线如下所示：

具体合成步骤包括：

1)在第一有机溶剂中，化合物(1)3-溴-4-氯-5-硝基吡啶与甲胺在控制反应温度为10～20℃条件下完全反应，完全反应后反应液为第一反应液，第一反应液经后处理得到化合物(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺；

其中，步骤1)的反应时间为2～6h，第一有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或二氯甲烷；当第一有机溶剂选用四氢呋喃时，化合物(1)3-溴-4-氯-5-硝基吡啶与四氢呋喃的用量比为1g：(10～12ml)；

2)化合物(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺在浓盐酸中，与氯化亚锡在加热至回流状态下反应1～3h，再冷却至室温条件下反应8～16h，充分反应后获得第二反应液，第二反应液经后处理得到化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺；

其中，加热至回流的反应温度为85～110℃，化合物(2)5-甲基嘧啶-2(1H)-酮与氯化亚锡的摩尔比为1：(1～4)；