[发明专利]咪唑并噁嗪晶体、含有所述晶体的药物组合物和制备所述晶体的方法

说明书

本发明的目的是提供反式‑3‑氨基‑1‑甲基‑3‑(4‑(3‑苯基‑5H‑咪唑并[1,2‑c]吡啶并[3,4‑e][1,3]噁嗪‑2‑基)苯基环丁醇的晶体，该晶体具有优异稳定性且在其制造和制剂方面有利。本发明提供一种晶体，该晶体的粉末X射线光谱具有在7.7°、9.5°、10.3°、12.3°、14.5°、15.6°、16.3°、17.8°、18.3°、19.3°、20.9°、22.8°、24.2°、25.7°、26.8°、27.7°、29.0°和30.1°的衍射角(2θ±0.1°)处的特征峰。

本申请是2016年2月26日提交的发明名称为“咪唑并噁嗪晶体、含有所述晶体的药物组合物和制备所述晶体的方法”、申请号为“201680018450.0”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及可用作抗肿瘤剂的具有优异贮存稳定性的咪唑并噁嗪(imidazooxazine)化合物的新型晶体；包括该晶体的药物组合物以及用于制备该晶体的方法。

背景技术

通常，当化合物用作药品的活性成分时，化合物的化学稳定性和物理稳定性是必要的，以确保稳定的质量保持和/或容易的贮存管理。因此，稳定型晶体是该化合物的优选最终形式。一般而言，通常选择最稳定型晶体作为药品的活性药物成分。另外，在ICH(人用药物注册技术要求国际协调会议)指南中的用于药品残留溶剂的指南规定了各种溶剂的可接受性和可接受量。因为用于制备药品的溶剂通常是有毒的，所以考虑到安全性，优选在制造过程中尽可能地减少残留溶剂。

目前，已经报道了可用作抗肿瘤剂的多种AKT抑制剂。专利文献1公开了由下式(1)表示的咪唑并噁嗪化合物(化学名：反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基环丁醇(该化合物可在下文称为“化合物(1)”))，其作为具有优异AKT抑制作用和抗肿瘤活性的化合物。

然而，该化合物的晶体形式是完全未知的，并且目前尚未报道用于在确保充分再现性的同时制备高纯度咪唑并噁嗪化合物的稳定型晶体的方法。

引用列表

专利文献

专利文献1：WO2012/137870

发明内容

技术问题

本发明的目的是提供可用作抗肿瘤剂的化合物(1)的晶体，该晶体具有优异稳定性以及关于其制备和制剂方面的有利特征。

问题的解决方案

本发明的发明人进行了广泛研究以解决该问题；并且本发明人发现了晶体II，其通过在含水乙醇中混悬加热由式(1)表示的咪唑并噁嗪化合物而获得。此外，通过进行进一步将晶体II混悬在热水中的方法，本发明人成功获得化合物(1)的晶体I从而完成本发明，该晶体具有优异稳定性和在其作为药品的制备和制剂方面的有利特征。

更具体地，从如ICH指南等中规定的药品的工业化生产的角度来看，需要各种品质，该品质包括活性药物成分中的杂质量、残留溶剂量以及活性药物成分本身的稳定性等。因此，本发明人一直在考虑化合物(1)的最终晶体形式以便开发作为药品的活性药物成分的化合物。如稍后描述的参考例所示，通过NMR分析确认通过在专利文献1中公开的制备方法获得的化合物(1)的粗产物中的残留乙腈。因为优选在制备药品期间从粗产物中除去乙腈，所以通过将化合物(1)的粗产物在含水乙醇中进行混悬加热来除去残留乙腈。然而，因为在该步骤中获得的晶体II具有易于含有乙醇的特征，所以制备过程中的残留乙醇可超过由ICH指南限制的量。为了解决这个问题，本发明人将所得的晶体II进一步在热水中混悬，从而成功获得不含残留溶剂的晶体I。因此，本发明人完成了本发明。

更具体地，本发明提供以下内容。