[发明专利]一种多取代苯甲酰胺化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种多取代苯甲酰胺化合物及其制备方法和应用，该化合物具有如式Ia～c所示结构：其中，R选自3‑叔丁氧羰基氨基哌啶、4‑芴基氨基哌啶、N‑(3‑三氟甲基苯基)哌嗪中的一种。制备方法包括：将化合物1的甲氧基邻位上进行溴化反应得到化合物2；将化合物2的羧基进行酯化反应得到化合物3；将化合物3的溴进行Suzuki偶联得到化合物4；将化合物4的噻吩α位进行溴化反应得到化合物5；将化合物5进行酯水解反应得到化合物6；将化合物6的羧基引入如Ia、Ib、Ic中的R之一所示的基团。上述多取代苯甲酰胺化合物及其制备方法应用于制备抗伪狂犬病毒药物。

技术领域

本发明设计合成药物技术领域，具体涉及一种多取代苯甲酰胺化合物及其制备方法和应用。

背景技术

猪伪狂犬病(Pseudorabies，PR)是由疱疹病毒科(Herpesviridae)的伪狂犬病病毒(Pseudorabies virus，PRV)引起的多种家畜以发热、奇痒(猪除外)、繁殖障碍、脑脊髓炎为主要症状的一种高度接触性传染病。世界动物卫生组织(OIE)将其列为B类动物疫病，我国将其列为二类动物疫病。

目前，免疫接种是预防和控制PR的主要措施。国内外已研制成功伪狂犬的常规弱毒疫苗、灭活疫苗以及基因缺失疫苗(包括基因缺失弱毒苗和灭活苗)，这些疫苗都能有效地减轻或防止PR的I临诊症状，从而减少该病造成的经济损失。国内主要应用灭活苗和弱毒苗预防PR，具有良好的免疫效果。灭活疫苗安全性较高但具有使用剂量大、成本高，偶尔有过敏反应的缺点。弱毒疫苗虽然成本低，免疫源性好，但也有未经充分致弱的弱毒苗的毒力可能会返强而导致疾病的流行以及建立潜伏感染，并有可能散毒的隐患。

与疫苗不同，小分子药物具有诸多的优点，比如生产成本低(容易仿制)、方便储存，运输方便、能穿过细胞膜，作用于细胞内靶点、组织渗透性更好、能部分通过血脑屏障、没有免疫原性、广谱性等。根据文献检索，目前尚未发现国内外对抗伪狂犬病毒的小分子药物的设计、合成及相关活性研究。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种多取代苯甲酰胺化合物及其制备方法和应用。本发明所采用的技术方案如下：

第一个方面，本发明提供一种多取代苯甲酰胺化合物，具有如式Ia～c所示结构：

式Ia-c中，R选自3-叔丁氧羰基氨基哌啶(Ia)、4-芴基氨基哌啶(Ib)、N-(3-三氟甲基苯基)哌嗪(Ic)中的一种。

第二个方面，本发明提供上述多取代苯甲酰胺化合物的制备方法，是采用以下反应方程式，

所述制备方法包括以下步骤：

步骤1，将化合物1的甲氧基邻位上进行溴化反应得到化合物2；

步骤2，将化合物2的羧基进行酯化反应得到化合物3；

步骤3，将化合物3的溴进行Suzuki偶联得到化合物4；

步骤4，将化合物4的噻吩上进行α位溴化得到化合物5；

步骤5，将化合物5进行酯水解反应得到化合物6；

步骤6，将化合物6的羧酸基团上引入如Ia、Ib、Ic中的R之一所示的基团。

优选地，所述步骤1中溴化反应采用溴素，并以铁粉为催化剂，所述化合物1、所述溴素和所述铁粉的摩尔比为1：(1.0～1.2)：(0.05～0.15)。

进一步地，所述步骤1中溴化反应具体包括：将化合物1、铁粉以及二氯甲烷混合均匀后预冷；加入溴素反应；反应结束后采用二氯甲烷稀释反应液，依次采用硫酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，保留有机相；然后采用无水硫酸镁干燥有机相，蒸干后重结晶，既得。