[发明专利]一种二聚体前药及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种二聚体前药及其制备方法和应用。本发明的二聚体前药的结构式为：本发明的二聚体前药具有双重荧光效应，可以通过ICT和FRET效应猝灭CyNH₂和DOX的荧光，很好地监测药物活化过程，并降低毒性，且利用CyNH₂和DOX的协同效应还可以增强对肿瘤的治疗效果。

技术领域

本发明涉及一种二聚体前药及其制备方法和应用，属于前药载体技术领域。

背景技术

肿瘤治疗主要包括手术治疗、化疗、光动力疗法、放疗、免疫治疗等方法，其中化疗是最为主要的临床治疗方式。然而，由于化疗药物的毒性往往是没有选择性的，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常组织造成极大的损害，所以传统的化疗往往会带来严重的毒副作用。因此，研究人员越来越关注前药的研究。

前药，也称前体药物、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前药不仅可以降低化疗过程中的毒副作用，而且可以减少药物的使用剂量。

前药活化过程的研究对于前药而言，具有重要意义。荧光分子通过可响应键与药物键合，而响应键的断裂会伴随荧光打开或者荧光通道转变，根据荧光信号的变化来检测前药的活化过程，这是目前检测前药活化过程的主要手段。但是，目前大多数可以实现自监测的前药都是使用不具备治疗作用的荧光分子结合传统化疗药物，仅仅通过一个通道荧光信号观测药物活化过程，而且其中大多数不是近红外的荧光，难以在动物水平观测前药的活化。

发明内容

本发明的目的在于提供一种二聚体前药及其制备方法和应用。

本发明所采取的技术方案是：

一种二聚体前药，构式为：

上述二聚体前药的制备方法，包括以下步骤：

1)进行2,3,3-三甲基吲哚和碘乙烷的反应，得到

2)进行环己酮和三氯氧磷的反应，得到

3)进行的反应，得到

4)进行和3-硝基苯酚的反应，得到

5)进行和二氯化锡的反应，得到

6)进行三光气和2-羟乙基二硫化物的反应，得到

7)进行和对硝基氯甲酸苯酯的反应，得到

8)进行和盐酸阿霉素的反应，得到即二聚体前药。

优选的，上述二聚体前药的制备方法，包括以下步骤：

1)将2,3,3-三甲基吲哚和碘乙烷分散在乙腈中，加热回流20～30h，得到

2)将三氯氧磷的二氯甲烷溶液和环己酮在氮气气氛下加入二甲基甲酰胺-二氯甲烷混合溶液中，加热回流2～4h，得到

3)将和乙酸钠分散在乙酸酐中，加热，90～130℃反应1～2h，得到

4)将的二甲基甲酰胺溶液加入3-硝基苯酚和三乙胺的二甲基甲酰胺溶液中，常温搅拌反应，得到

5)将分散在甲醇中，再加入二氯化锡和浓盐酸，加热回流10～15h，得到(CyNH₂)；

6)将三光气的乙腈溶液加入的N,N-二异丙基乙胺溶液中，加热回流3～5h，再加入2-羟乙基二硫化物，室温搅拌反应10～15h，得到

7)将和三乙胺分散在二氯甲烷中，冷却至0～2℃，再加入对硝基氯甲酸苯酯的二氯甲烷溶液，室温搅拌反应4～8h，得到