[发明专利]杂环类BTK抑制剂

说明书

本发明涉及作为Bruton酪氨酸激酶(BTK)及其C481突变体抑制剂的杂环类化合物或其可药用的盐。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐。本发明还涉及所述化合物或其可药用的盐的制备方法。本发明的化合物可用于治疗和/或预防BTK或其C481突变体介导的相关性疾病，特别是肿瘤和自身免疫性疾病。

技术领域

本发明涉及一种调控或抑制Bruton酪氨酸激酶(BTK)及其C481突变体活性的杂环类化合物或其可药用的盐。本发明还涉及所述化合物或其可药用的盐的制备方法。本发明进一步涉及所述化合物或其可药用的盐在治疗和/或预防肿瘤与自身免疫性疾病的用途和使用方法。

背景技术

BTK是一种重要的介导细胞信号转导的非受体酪氨酸激酶，存在于浆细胞，包括B细胞中。B细胞是通过B细胞受体(BCR)被活化的，而BTK在BCR介导的信号通路中起了重要的作用。B细胞上的BCR被活化后，引起BTK的激活，导致下游的磷脂酶C(PLC)浓度增加，并激活IP3和DAG信号通路。这一信号通路可以促进细胞的增殖、粘附和存活，在B细胞淋巴瘤的发展过程中起重要的作用。

BTK抑制剂通过抑制BTK的活性而抑制B淋巴瘤细胞的增殖，破坏瘤细胞的粘附，促进瘤细胞的凋亡，使BTK在B细胞相关的癌症中成为令人注目的药物靶点，比如针对治疗对非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、边缘区淋巴瘤(MZL)和中枢神经系统白血病(CNSL)等等。目前已有几个BTK抑制剂上市，包括Abbvie/JNJ的ibrutinib、AZ的acalabrutinib、Beigene的zanubrutinib和Gilead/Ono的tirabrutinib，还有多种BTK抑制剂处于临床研究阶段。

BTK抑制剂除了可以治疗B细胞相关淋巴瘤外，还可以抑制B细胞自身抗体和细胞因子的产生。在自身免疫性疾病中，B细胞呈递自身抗原，促进T细胞活化分泌致炎症因子造成组织损伤，同时又激活B细胞产生大量抗体，触发自身免疫反应。T和B细胞相互作用形成正反馈调节链，导致自身免疫反应失控，加重组织病理损伤。研究显示，体内存在着调节性B细胞，可通过分泌白细胞介素10(IL-10)或转化生长因子β1(TGF-β1)及其他机制，负向调控免疫应答，抑制免疫介导的炎症反应。所以，BTK可以作为自身免疫性疾病，比如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)、天疱疮(pemphigus)等的药物靶点。针对自身免疫适应症，BTK抑制剂还处于临床研究中，其中Principia的rilzabrutinib和Merck Serono的evobrutinib分别在治疗天疱疮和多发性硬化症中取得了有效结果。

已上市及多数在研的BTK抑制剂都为不可逆抑制剂，通过共价结合位于BTK蛋白481的半胱氨酸残基而抑制BTK的活性。部分B细胞淋巴瘤患者接受ibrutinib治疗一段时间后，BTK的C481出现了突变，比如C481S，使ibrutinib失去了与蛋白共价结合的位点，导致ibrutinib的活性降低，从而使患者对ibrutinib产生了耐药性(Quinquenel,et.al Blood2019,134,641-644)。

因此，本发明设计具有通式(I)所示结构的化合物，作为可逆BTK抑制剂，有效地抑制BTK及其C481突变体的活性，从而克服不可逆BTK抑制剂因C481突变而引起的耐药性。

发明内容

定义

除非另有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。