[发明专利]一种盐酸小檗碱固体分散体、制备工艺及应用

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺、设备及应用。该盐酸小檗碱固体分散体由作为活性成分的盐酸小檗碱和载体以及析晶抑制剂采用热熔挤出工艺制备而成，其中盐酸小檗碱：载体：析晶抑制剂为1:（2‑5）:（2‑4）。本发明的方法制备盐酸小檗碱固体分散体不仅能够改善盐酸小檗碱固体分散体的热稳定性，还能提高盐酸小檗碱的溶解度和溶出率，掩盖盐酸小檗碱的不良气味，改善适口性，同时还能解决储存过程中老化的问题，提高生物利用度，利于制剂过程中精确调控药物的释放。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺、设备及应用。

背景技术

盐酸小檗碱（berberinehydrochloride，HB），又名黄连素，是从黄连、黄柏、三颗针等传统中药中提取的异喹啉类生物碱，在动物生产中具有抗菌、抗炎、抗氧化、免疫调节、调节脂质代谢、提高动物生产性能、调节肠道微生物平衡和改善肉品质等多种药理作用。在食品端“无抗”的背景下，养殖过程中对应的就是在兽药端“减抗”、饲料端“禁抗”，在各种“替抗”添加剂中，养殖户也最相信中草药，养殖户对于中草药作为抗生素替代的评价最高，盐酸小檗碱凭借药源广、成本低、副作用小、使用安全等优点，发挥着自身独特的应用价值。盐酸小檗碱在兽医临床中主要以黄连或黄柏等药材粉碎后存在于黄连解毒散、双黄败毒散、三黄双丁散、三黄苦参散、三黄金花散等散剂中，此外还有颗粒剂、片剂、口服液等剂型存在。盐酸小檗碱的疗效确切、药理作用广泛，不仅是清热解毒药和抗菌药，而且具有较大发展空间和市场潜力。

但目前的传统制剂最根本的问题是其生物利用度较低（为10%），在体内的血药浓度达不到其药效所需浓度，原因主要是因为盐酸小檗碱难溶于小（为0.2%），不能充分分散，内服后药物难以在胃肠道内迅速溶解而被机体吸收，进而影响其在体内的释放，临床应用时往往需增加盐酸小檗碱的服用量。此外，其味道极苦，导致动物口服给药适应性差，常遭动物拒食，疗效很不理想，且造成极大浪费，这样在很大程度上不仅限制了其给药方式，同时也难以发挥其生物利用度高的优点，极大影响了相关制剂在动物口服给药中的应用和疗效，这种现状成为制约盐酸小檗碱老药新用的瓶颈。因此，如何提高盐酸小檗碱的溶解度和治疗效果，如何提高其生物利用度，如何有效掩盖盐酸小檗碱的苦味，实现剂型多样化，就成为药剂学研究的热点和难点。

固体分散技术是将一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形态分散在另一种水溶性材料或分散在难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。利用固体分散技术，可将药物形成分子分散体，而载体材料又为水溶性的，可显著改善难溶性药物的溶解度、溶出和吸收，从而提高药物的生物利用度；亦可将药物采用难溶性载体材料制成固体分散体，则可具有缓释作用。固体分散体可以增大药物溶解度，在一定程度上能保护药物在胃肠道内免遭酶解，避免胃肠、肝脏的首过效应；利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性；颗粒小，可增强肌体对药物吸收，从而提高其生物利用度。而且固体分散体作为中间剂型，根据需要可制成胶囊剂、片剂、滴丸剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。采用固体分散技术制备药物的固体分散体，已成为制剂学研究和新药研发的重要内容和手段。

然而目前，盐酸小檗碱在临床应用及制剂开发过程中仍有困难之处：（1）现有的盐酸小檗碱固体分散体制备也存在工艺复杂，如熔融法、溶剂-熔融法只适合小剂量药物（一般为50mg以下）制备，喷雾干燥法费时，且成本较高；溶剂法容易造成有机溶剂残留制造成本高，效率低等缺点；（2）连续加工过程需要优异的自清洁功能，保证停留时间分布较窄及一致性。这些方法虽然能够提高药物的溶出度，但是由于需要引入溶剂、操作步骤复杂需要持续操作，而且也存在改变药物的物理结构，使药物成为无定型、部分无定型或药物过饱和的固态溶液，导致药物出现热力学不稳定状态，因此需要找到一种方法既能提高盐酸小檗碱的溶出度，也不影响结构和药效。

发明内容

针对目前盐酸小檗碱固体分散体制备工艺存在操作复杂、易使药物出现热力学不稳定状态的缺陷和问题，本发明提供一种盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺、设备及应用。