[发明专利]头孢菌素类药物中间体及其合成方法

说明书

本发明提出头孢菌素类药物中间体及其合成方法，属于医药合成技术领域。该合成方法包括如下步骤：d)具有式(Ⅳ)结构的化合物与二氧化锡反应，得具有式(Ⅴ‑1)结构的化合物；e)具有式(Ⅴ‑1)结构的化合物与氢氧化钠反应，得具有式(Ⅴ‑2)结构的化合物；本发明提出的头孢菌素类药物中间体的合成方法，所得头孢菌素类药物中间体，可作为头孢菌素类抗生素中间体，用于制备头孢菌素类抗生素。原料来源广泛，反应路线合理，反应条件温和，产品收率高，适合规模化生产。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，尤其涉及头孢菌素类药物中间体及其合成方法。

背景技术

头孢菌素类药物在我国医药领域占有举足轻重的地位，头孢菌素类抗生素是世界上适用范围最广，使用量最大的抗生素。

氨噻肟酸类化合物作为一类头孢类侧链酸，是合成头孢菌素类药物的重要中间体，研究氨噻肟酸类化合物结构及合成方法具有重要的经济和实用价值。

而甲基胺噻酮酸类化合物经肟化后即可得氨噻肟酸类化合物，是合成氨噻肟酸类化合物的重要中间体。

2008年，Kenji Yamawaki等人公开了[A novel series of parenteralcephalosporins exhibiting potent activities against both Pseudomonasaeruginosa and other gram-negative pathogens:Synthesis and structure-activityrelationships.Bioorg.Med.Chem.15(2007)6716–6732.]甲基胺噻酮酸类化合物经反应合成头孢菌素类化合物。

发明内容

一方面，本发明提出头孢菌素类药物中间体，该化合物可合成氨噻肟酸类化合物，用于制备头孢菌素类抗生素。

另一方面，本发明提出一种头孢菌素类药物中间体的合成方法。该方法反应路线新颖，反应条件温和。

本发明提出头孢菌素类药物中间体，具有式(Ⅴ)所示结构：

其中，R为烷基或H。

进一步地，R为C₁～C₄烷基。

本发明还提出一种头孢菌素类药物中间体的合成方法，包括如下步骤：

d)具有式(Ⅳ)结构的化合物与二氧化锡反应，得具有式(Ⅴ-1)结构的化合物；

e)具有式(Ⅴ-1)结构的化合物与碱反应，得具有式(Ⅴ-2)结构的化合物；

进一步地，具有式(Ⅳ)结构的化合物按照如下步骤制备得到：

c)具有式(Ⅲ)结构的化合物与二碳酸二叔丁酯、四甲基乙二胺反应，得具有式(Ⅳ)结构的化合物；

进一步地，具有式(Ⅲ)结构的化合物按照如下步骤制备得到：

b)将具有式(Ⅱ)结构的化合物与硫脲反应，得具有式(Ⅲ)结构的化合物；

进一步地，具有式(Ⅱ)结构的化合物按照如下步骤制备得到：

a)将具有式(Ⅰ)结构的化合物与溴素反应，得具有式(Ⅱ)结构的化合物；

进一步地，所述步骤a)中：具有式(Ⅰ)结构的化合物与溴素的摩尔比为1：0.8～1.5；具有式(Ⅰ)结构的化合物与溴素于0℃混合；反应的温度为0～40℃。