[发明专利]一种稠环二氢吡啶酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种稠环二氢吡啶酮的制备方法，包括：(1)联烯酯加合物1和芳酰胺2在碱和溶剂的作用下进行消除反应，得到中间反应液；(2)向步骤(1)所述的中间反应液中加入钯催化剂、氨基酸配体和铜盐，在空气或者氧气作用下，进行C‑H官能化和烯丙基胺化反应得到所述的稠环二氢吡啶酮。该方法原子利用率高，成本低，在合成领域具有重要的意义。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种稠环二氢吡啶酮的制备方法。

背景技术

杂芳环或芳环稠合的二氢吡啶酮化合物普遍存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中，同时也是其他重要活性分子的合成前体。与通过多步反应构建该类化合物骨架的传统方法相比，过渡金属催化的包含C-H 活化过程的芳酰胺与烯烃的[4+2]环加成反应更占优势。然而，目前该类方法主要由昂贵的铑催化剂催化实现。用钯作催化剂时，由于竞争性的β-H 消除反应的存在，主要得到烯基化产物，不能得到[4+2]环加成产物。为解决这一问题，化学家们用共轭二烯代替普通烯烃进行反应，通过稳定的烯丙基钯中间体，成功实现了钯催化下芳酰胺与烯烃的[4+2]环加成反应，合成了一些稠环二氢吡啶酮化合物。然而目前报道中用到的共轭二烯结构都比较简单，以链状或单支链取代的共轭二烯为主，多取代尤其是吸电子基团为支链的共轭二烯报道很少。主要原因包括缺电子的支链共轭二烯难合成、二烯的Z/E选择性难控制、产物中碳碳双键的Z/E选择性难控制和共轭二烯副反应较多。鉴于1,3-共轭二烯也广泛存在于天然产物和药物活性分子中，且也是有机合成中非常重要的合成子，因此发展温和、高效的共轭二烯的合成方法并用于稠环二氢吡啶酮化合物制备的方法具有重大应用价值。

有机膦催化的联烯酸酯的反应是有机合成中非常重要的反应，被广泛用于环状和非环状化合物的合成。其中，联烯酸酯的亲核加成反应操作简单、成本较低，是制备取代烯烃的高效方法。尽管各类亲核加成反应已经被广泛研究，对于亲核加成产物的应用却很少报道。2018年，我们课题组发现，由Kwon课题组研发的α-苄基联烯酸酯的β’-加成产物在碱性条件下易发生消除反应得到传统方法中难以得到的1,2-双取代的缺电子共轭二烯化合物，并与邻碘苯酚化合物实现了钯催化的串联反应，合成了一系列二氢苯并呋喃和二氢吲哚化合物。该方法条件温和、转化高效、产物立体选择性高且产物中具有多个活性官能团，是非常具有应用价值的共轭二烯的合成前体。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种稠环二氢吡啶酮的制备方法，该制备方法原子利用率高，成本低。

本发明提供了一种稠环二氢吡啶酮的制备方法，包括：

(1)联烯酯加合物1和芳酰胺2在碱和溶剂的作用下进行消除反应，得到中间反应液；

(2)向步骤(1)所述的中间反应液中加入钯催化剂、氨基酸配体和铜盐，在空气或者氧气作用下，进行C-H官能化和烯丙基胺化反应得到所述的稠环二氢吡啶酮；

反应式如下：

其中，R为-COOEt、-COOMe、-COOBn或CN；

Ar¹为取代或者未取代的芳基，所述芳基上的取代基为C₁～C₄烷基或卤素；优选为取代或者未取代的苯基，

Ar²为取代或者未取代的芳基或者杂芳基，所述芳基或者杂芳基上的取代基C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或卤素；优选为取代或者未取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基。

作为优选，Ar¹为取代或者未取代的苯基。

作为优选，Ar²为取代或者未取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基。