[发明专利]一种高纯度瑞德西韦的制备方法

说明书

本申请属于药物化学领域，具体涉及一种式I所示化合物瑞德西韦的制备方法。该方法操作简便、反应条件温和、副反应少、收率高、纯度高，降低了成本和操作风险，环境友好，非常适用于规模化工业化生产。

技术领域

本申请属于药物化学领域，具体涉及一种高纯度瑞德西韦的制备方法。

背景技术

瑞德西韦(Remdesivir，式I)，是吉利德化学在研药品。瑞德西韦是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在HAE细胞中，对ARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。

目前，瑞德西韦的合成工艺，主要有两条路线，具体如下：

路线1：原研厂家吉利德的专利W02016069826报道的路线：以(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇为起始原料，经氧化、加成、取代、拆分、脱苄、保护、取代，最后拆分得到瑞德西韦。该路线选择性较差，通过手性柱进行纯化，不适合工业化生产。

路线2：《Nature》2016年(Warren T K,Jordan R,Lo M K,et al.Therapeuticefficacy of the small molecule GS-5734against Ebola virus in rhesus monkeys[J].Nature,2016,531(7594):381-385.)报道了第二代合成方法，实验室可放大到百克级。共6步反应，收率分别为40％、85％、86％、90％、70％和69％。该路线是对路线1进行了优化，在氰基取代步骤时，通过加入三氟甲磺酸使得到的产物异构体比例为95:5,三氟甲磺酸大大提高了希望的β-anomer的比例，后续通过重结晶可以进一步提高手性纯度。

现有技术中，脱丙酮叉保护基均采用酸性试剂，如专利US20160122374，US20170071964，CN111171078等报道采用盐酸，甲酸，醋酸等酸性试剂脱丙酮叉保护。酸性试剂条件下脱保护，反应的副产物较多，产生了大量的降解杂质A以及杂质B，产品不易纯化，导致终产品瑞德西韦纯度不高，路线收率低。除此之外，这些酸性试剂对设备腐蚀严重，大量的酸性废液不易处理，污染环境，环境不友好。

发明内容

针对现有技术存在的缺陷，发明人经过大量的试验研究，提供了一种新的瑞德西韦制备方法，该方法操作简便、反应条件温和，有效控制了杂质A与杂质B的含量，制备得到的瑞德西韦纯度好，收率高，路线成本低，环境友好，适用于规模化工业化生产。

具体的，本发明提供了一种化合物A-1在卤化铜作用下，脱丙酮叉保护基，得到瑞德西韦的制备方法：

反应步骤为：

(1)将化合物A-1以及反应溶剂加入到反应瓶中，搅拌至溶解；

(2)向反应瓶中加入卤化铜，升温，反应；

(3)反应完成后，经分液、洗涤、干燥、浓缩，得到瑞德西韦。

其中，步骤(1)中，所述溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选乙腈；

步骤(2)中，所述卤化铜选自氯化铜、溴化铜、碘化铜中的一种或多种，优选氯化铜；

步骤(1)中化合物A-1与步骤(2)中卤化铜的摩尔比为1：1～50，优选1：2～20，更优选1：3～12；

步骤(2)中，反应温度为20～100℃，优选40～80℃，更优选55～65℃；反应时间为1～10小时，优选3～4小时。