[发明专利]丙基硫氧嘧啶与具有抗氧化活性的营养素小分子的共晶及其制备方法

说明书

本发明公开了丙基硫氧嘧啶与具有抗氧化活性的营养素小分子的三种共晶及其制备方法，本发明的制备方法包括将肉桂酸、鞣花酸以及山奈酚分别作为丙基硫氧嘧啶的共晶的配体，与丙基硫氧嘧啶在缓慢挥发溶剂和程序降温的方法中形成高纯度的共晶，本发明所获得的丙基硫氧嘧啶‑肉桂酸共晶、丙基硫氧嘧啶‑鞣花酸共晶和丙基硫氧嘧啶‑山奈酚共晶降低了丙基硫氧嘧啶原料药的溶出速率，对于提高生物利用度和增强其疗效具有重要意义。

技术领域

本发明涉及共晶领域，具体涉及丙基硫氧嘧啶与具有抗氧化活性的营养素小分子的共晶及其制备方法。

发明背景

许多潜在的活性药物成分(API)由于其不利的理化特性，如水溶性、溶解速度，半衰期短和稳定性差等不利的理化特性，严重影响了药物的疗效。近年来随着药物共晶技术的发展，晶体工程学已被证明在改善原料药的物理化学性质方面是成功的。共晶是由两种或两种以上不同的分子和/或离子化合物按化学计量比组成的结晶单相材料，其优点是在不改变原料药的药理性质的情况下，可以实现原料药物理化学性质的目标变化，尤其适用于无法电离的原料药分子，因此引起了国际学术界和产业界的广泛关注。

丙基硫氧嘧啶(Propylthiouracil，PTU)，化学名是6-丙基-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)嘧啶酮，分子式为C₇H₁₀N₂OS，结构式如下图所示，是白色或淡奶油色的晶体或结晶粉末，作为一种在治疗甲状腺亢进方面发挥重要作用的药物，其作用机制是抑制甲状腺过氧化物酶催化的氧化反应，从而抑制活性碘的生成，使酪氨酸不能被碘化成一碘酪氨酸(MIT)和二碘酪氨酸(DIT)，且使MIT和DIT不能缩合成T3和T4。此外，PTU还可抑制外周组织中Ta向Ts的转化，有利于甲状腺危象的治疗。然而，由于丙基硫氧嘧啶在体内的释放速率过快，血药半衰期短，且存在肝毒性的问题，限制了其临床应用，因此如何降低用药频率、减轻不良反应成为此类药物研究的一个重要课题。

针对于丙基硫氧嘧啶存在体内释放过快导致血药浓度不稳定及肝毒性等副作用的缺点，CN 1602874A公开了通过添加阻滞剂的方式制备缓释制剂；CN102764239 B公开了通过添加羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素两种缓释辅料的方式制备缓释片剂等。上述提出的方案虽然在一定程度上可以实现丙基硫氧嘧啶的缓释，但由于各类缓释辅料的添加，造成了剂量灵活性的降低，同时由于操作繁琐也提高了生产成本，因此有必要开发出简单有效的缓释方案。

特别地，针对丙基硫氧嘧啶在体内药物释放过快这一问题，尚无相应的药物共晶设计方案被提出。丙基硫氧嘧啶这一药物在体内释放迅速，并出现血药浓度“峰谷”现象，通常会引起许多副作用，例皮疹(如皮肤过敏)，胃肠道刺激(如恶心，呕吐，上腹部不适)以及严重肝毒性等，严重影响患者的正常生活水平。本发明希望通过丙基硫氧嘧啶与营养素小分子共晶的设计，一方面通过晶体工程学的思路制备出安全有效的新型制剂实现丙基硫氧嘧啶的缓慢释放，另一方面可以通过营养素小分子的抗氧化活性解决丙基硫氧嘧啶造成的严重肝毒性问题。

发明概述

本发明人出人意料地发现当将肉桂酸、鞣花酸以及山奈酚分别作为丙基硫氧嘧啶的共晶的配体时，可以与丙基硫氧嘧啶形成共晶，由于所选择的肉桂酸、鞣花酸和山奈酚属于具有抗氧化活性的天然营养素小分子，相应能降低丙基硫氧嘧啶的肝毒性，而且本发明所获得的丙基硫氧嘧啶-营养素共晶降低了丙基硫氧嘧啶原料药的溶出速率，对于提高生物利用度和增强疗效具有重要意义。

本发明提供了丙基硫氧嘧啶与营养素小分子的三种共晶及其制备方法，并对其结构进行表征，对其溶出速率进行测试。通过制备共晶改善丙基硫氧嘧啶的溶出性质。