[发明专利]药物组合物、制备及其用途

说明书

本发明涉及药物组合物、制备及其用途。具体地，本发明涉及包含(i)生物相容纳米粒子和(ii)目标药物化合物的组合的药物组合物，所述药物组合物要被施用至需要这种目标化合物的受试者，其中所述纳米粒子增强了所述目标化合物的功效。生物相容纳米粒子的最长尺寸通常为约4nm～约500nm，并且其绝对表面电荷值为至少10mV(|10mV|)。本发明还涉及用于将目标化合物施用于需要的受试者中的这种组合物，其中将纳米粒子和目标化合物彼此相隔大于5分钟至约72小时施用于所述受试者。

本申请是国际申请日2014年5月30日、国际申请号PCT/EP2014/061296于2015年11月30日进入中国国家阶段、申请号201480031188.4、发明名称“药物组合物、制备及其用途”的申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及包含(i)生物相容纳米粒子和(ii)目标化合物的组合的药物组合物，所述药物组合物要被施用至需要这种化合物的受试者，其中所述纳米粒子增强了所述化合物的功效。生物相容纳米粒子的最长尺寸通常为约4～约500nm，并且其绝对表面电荷值为至少10mV(|10mV|)。

本发明还涉及用于将目标化合物施用于需要所述目标化合物的受试者中的这种组合物，其中纳米粒子和目标化合物在所述受试者中被有序施用，通常彼此相隔大于5分钟至约72小时。

当与在以标准药物剂量施用时由目标化合物诱导的药物益处和毒性相比时，向受试者组合且通常有序地施用生物相容纳米粒子和目标化合物维持了所述目标化合物的药物(即治疗、预防或诊断)益处，降低了其在所述受试者中的毒性，或者在毒性相等或降低的情况下增加了药物益处。

与施用的化合物的标准药物剂量相比时，本发明的药物组合物通常允许降低至少10％的所述化合物药物剂量，同时在受试者的毒性相等、优选毒性降低的情况下维持相同的药物益处，或同时在受试者的毒性相等或降低的情况下增加药物益处。

背景技术

为了保证安全性和疗效，需要将治疗化合物在需要的受试者中以最佳速率选择性地递送至它们的靶位点。

药代动力学(pK)是致力于确定外部施用至生命有机体的物质的结果的药物学分枝。这一确定包含在足够长的时期内测定全部主要组织中化合物浓度的步骤，优选直到化合物的清除。药代动力学有必要有效地描述化合物在体内的行为，包括其吸收和分布机制以及其在有机体中的化学变化。可以使用各种程序拟合血液中的pK曲线，从而获得定量地描述身体如何处理所述化合物的关键pK参数。重要参数包括最大浓度(C_最大)、半衰期(t_1/2)、清除率、曲线下面积(AUC)、和平均驻留时间(MRT)即化合物留在有机体中的平均时间。当观察到化合物制剂的血液循环延长时，其通常伴有t_1/2增加、清除率降低、AUC增加和MRT增加。pK数据经常被用于确定维持所需血液浓度的最佳剂量和给药方案，以便以最低的副反应提高疗法的功效。此外，如技术人员所公知的，通常对于游离药物，在大多数情况下化合物的血液浓度与其疗效和毒性相关联。

治疗以及预防性化合物的物理-化学性质对于它们在身体中的药代动力学和代谢结果有着重大影响。因此，当设计这种化合物时，关键是选择合适的物理-化学性质。然而，因为化合物不总是由有机体本身内源性地提供并通常由外部进行施用，所以必须对其生物分布性质进行优化，以便匹配且优选优化其所需的药理作用。

已经探索了几种方法来优化化合物向其靶位点的递送。一种策略是设计具有隐形性能的治疗化合物，以延长其血液半衰期并且因此提高其向靶位点的积聚。一个有利的方法是将聚乙二醇(PEG)共价连接至治疗化合物，其已经证实提高循环化合物的体内半衰期(t_1/2)，体内半衰期增加的水平部分地根据化合物的性质和根据包衣的性质而变化。另外，已经开发了药物载体如脂质体、乳剂或胶团以通过修饰它们在受体者身体中的生物分布性质来提高药物的治疗疗效。

然而，治疗化合物的生物分布缺乏选择性仍是一个问题。目前为止，差的药代动力学和高毒性是治疗药物开发失败的重要原因。