[发明专利]2,4-二氨基吡啶氮氧类催化剂及其在吖内酯醇解开环中的应用

说明书

本发明公开了2,4‑二氨基吡啶氮氧类催化剂及其在吖内酯醇解开环中的应用，属于不对称合成技术领域。以2‑氯‑4‑硝基吡啶氮氧和手性脯氨酰胺为原料，经过两步取代后得到手性2,4‑二氨基吡啶氮氧催化剂，该酰基转移催化剂应用于外消旋吖内酯与低碳醇的开环反应，以高收率和优异的对映选择性得到多种类型α‑氨基酸类产物，并能合成α‑氘代氨基酸。本发明中催化剂结构新型，合成方法简单，催化效果优异，可以克级规模应用在制备手性氨基酸上。

技术领域

本发明涉及一种新型手性酰基转移催化剂以及在不对称反应中的应用，具体涉及2,4-二氨基吡啶氮氧类催化剂及其在吖内酯醇解开环反应中的应用，属于不对称合成技术领域。

背景技术

酰基转移是自然界和有机合成中最常用的转化之一。在过去的二十余年中，手性非酶促酰基转移催化剂的开发非常活跃。

手性DMAP催化剂由Vedejs和Chen在1996年合成(J.Am.Chem.Soc.1996,118,1809)，该开创性研究在吡啶环的C2位置引入了一个手性中心，但是由于C2位的立体控制基团与N-酰基部分之间存在明显的空间位阻效应，导致该手性2-取代催化剂表现出较低的活性，必须使用当量才能催化酰基转移反应，此后C2位模拟催化剂在后续的酰基转移催化剂开发中很少利用。

2005年文献报道证实了在DMAP的C2位引入手性中心产生的催化剂活性极低(J.Org.Chem.2005,70,8332.)。在吖内酯的醇解开环反应中，2-取代DMAP催化剂仍旧没有催化活性(参考8335页左栏，Scheme6下面第4行)。

纵观近些年DMAP酰基转移催化剂的报道，都集中在吡啶环C3位或C4位引入手性中心，形成3-取代DMAP或4-取代DMAP或多取代DMAP酰基转移催化剂(综述Chem.Rev.2007,107,5570-5595；有机化学.2008,28,574-587；Tetrahedron Lett.2018,59,1787-1803)。

在有机合成中,外消旋的吖内酯经过动态动力学醇解开环得到光学纯天然氨基酸或非天然氨基酸是一个具有挑战性的课题，利用手性酰基转移催化剂，通过外消旋吖内酯与醇的动态动力学拆分是少数几个能获得上述产物的方法之一。

但是该现有技术在实际使用过程中仍存在各种缺陷,主要表现在需要大位阻的醇作为亲核试剂，如α-萘-2-甲醇作为亲核试剂(Org.Lett.2010,12,892)；1-萘甲醇作为亲核试剂(Org.Lett.2011,13,356)；异丙醇作为亲核试剂(Org.Lett.2018,20,4811)；且报道的催化体系对一些挑战性的吖内酯底物效果较差，如C4异丙基和C4苯基取代的吖内酯，均为痕量产物(Org.Lett.2018,20,4811.)；C4异丙基取代的吖内酯，痕量产物(Org.Lett.2010,12,892)。

因此，以更加廉价易得、最简单的低级醇作为亲核试剂，并解决具有挑战性的吖内酯底物，需要寻找更加有效的酰基转移催化剂来解决上述问题。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种结构新型的2,4-二氨基吡啶氮氧类手性催化剂。以2-氯-4-硝基吡啶氮氧和手性脯氨酰胺为原料，经过两步氨化后得到手性2,4-二氨基吡啶氮氧催化剂，该催化剂用于不对称吖内酯的醇解开环反应，得到α-氨基酸衍生物，取得了高收率和优异的对映选择性。