[发明专利]一种纳米混悬液的口服给药体系和构建方法及其应用

权利要求书

1.一种纳米混悬液的口服给药体系的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）制备药物纳米混悬液；

（2）将适量壳聚糖加入到1%w/v冰醋酸溶液中，充分搅拌溶解，之后加入所述药物纳米混悬液，混合搅拌后，加入三聚磷酸钠溶液进行交联，得到包载药物纳米混悬液的壳聚糖核微球混合液；所述壳聚糖浓度在0.01%-0.05%w/v的范围内；三聚磷酸钠溶液的浓度在0.1%-1%w/v的范围内；纳米混悬液的浓度在0.5-2mg/mL的范围内；

（3）将海藻酸钠溶液加入烧杯中，在磁力搅拌下加入的氯化钙溶液，充分混合搅拌后，得到海藻酸钙凝胶；所述海藻酸钠的浓度在0.1%w/v的范围内；氯化钙的浓度在1-20mM的范围内；

（4）将所述包载药物纳米混悬液的壳聚糖核微球混合液，在磁力搅拌下，滴至所述海藻酸钙凝胶中，壳聚糖和海藻酸钠通过电荷吸附进行充分交联固化，离心洗涤后，制备得到包载纳米混悬液的壳聚糖/海藻酸钠核-壳微球；所述壳聚糖核微球混合液和海藻酸钙凝胶的比例在1:2-5:1v/v的范围内；交联固化时间在0.5-2h范围内；

所述制备药物纳米混悬液的制备方法采用球磨法、反溶剂法或酸碱中和法，具体为：

1）以球磨法制备纳米混悬液：首先将稳定剂溶解于水中，之后加入原料药和球磨介质氧化锆球磨珠，球磨珠直径在0.1-5mm，将上述混合物转移至球磨机中进行研磨，得到所需粒径的药物粗混悬液；

所述稳定剂包括PVP、HPMC、泊洛沙姆、PVA、吐温80、十二烷基硫酸钠和聚氧乙烯蓖麻油中的一种或任意混合物；分散介质中药物的质量比在5%-30%的范围内；球磨珠的直径在0.1-5mm；球磨珠与浆料的质量比在70%-90%的范围内；所述球磨机研磨条件：转速为200-1000r/min，研磨1h-4h；

2）以反溶剂法制备纳米混悬液：将原料药溶解于有机溶剂中，得到有机相；将稳定剂溶于纯水中，得到水相，在室温、磁力搅拌条件下，将有机相注入含有稳定剂的水相中，继续搅拌混合，使药物析出，得到药物的粗混悬液；

所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、DMSO中的一种或任意混合物；所述稳定剂包括PVP、HPMC、泊洛沙姆、PVA、吐温80、十二烷基硫酸钠和聚氧乙烯蓖麻油中的一种或任意混合物；稳定剂与药物的质量比在1:5-1:20w/w的范围内；药物浓度在0.2-1mg/mL的范围内；搅拌速度在0-800r/min的范围内；有机相的注入速度在1-10mL/min的范围内；搅拌混合时间在0-15min的范围内；有机相与水相的体积比在1:10-1:30的范围内；

3）以酸碱中和法制备纳米混悬液：将原料药和稳定剂溶解于NaOH溶液中，然后在磁力搅拌下，将HCl溶液注入到上述混合溶液中，并继续搅拌，使药物结晶析出，得到药物的粗混悬液；

所述稳定剂包括PVP、HPMC、泊洛沙姆、PVA、吐温80、十二烷基硫酸钠和聚氧乙烯蓖麻油中的一种或任意混合物；药物和稳定剂的质量比在1:2-3:1的范围内；NaOH溶液和HCl溶液的浓度比在0.1M:0.1M-0.2M:0.2M的范围内；搅拌速度在600-1500r/min的范围内；搅拌时间在5-20min的范围内；HCl溶液按照梯度注射的方式进行注射，速度在1mL/min-5mL/min的范围内；

所述纳米混悬液的口服给药体系包括壳聚糖、药物纳米混悬液和海藻酸钙凝胶，所述壳聚糖包载药物纳米混悬液形成载药壳聚糖核微球，所述海藻酸钙凝胶包裹所述载药壳聚糖核微球，形成包载纳米混悬液的壳聚糖/海藻酸钠核-壳微球；

所述包载纳米混悬液的壳聚糖/海藻酸钠核-壳微球，其中100%的药物以纳米混悬液的形式装载于所述载药壳聚糖核微球中，并包裹海藻酸钙外壳，从而实现对药物的保护和缓释作用，包封效率在10%-50%的范围内，载药量在20%-80%的范围内；

所述包载纳米混悬液的壳聚糖/海藻酸钠核-壳微球平均粒径在1-100µm的范围内；所述药物纳米混悬液，粒径在10-200nm之间，多分散系数在0.005-0.2的范围内；

所述药物为紫杉醇、藤黄酸和羟基喜树碱。

2.如权利要求1所述的一种纳米混悬液的口服给药体系的构建方法，其特征在于：所述海藻酸钙凝胶为海藻酸钠溶液和氯化钙溶液的混合物。