[发明专利]一种纳米混悬液的口服给药体系和构建方法及其应用

说明书

本发明涉及一种纳米混悬液的口服给药体系和构建方法，给药体系制备包括：首先将药物制备成纳米混悬液，用于改善难溶性药物的溶出；第二步，采用具有生物黏附作用的高分子材料壳聚糖和海藻酸钠包裹药物纳米混悬液，制备成微球，并用于口服给药。该微球包裹药物纳米混悬液给药体系粒径分布可控，生物相容性好，具有良好的缓释效果和生物黏附性，可以提高难溶性药物的口服生物利用度。药物纳米混悬液采用球磨法或反溶剂法进行制备，或通过调节体系的pH值使药物以结晶态析出。微球的制备采用离子交联法，装载纳米混悬液的壳聚糖核微球，包埋于海藻酸外壳中，形成具有核‑壳结构的微球，提高难溶性药物的溶出度、药效和生物利用度。

技术领域

本发明涉及纳米医药技术领域，尤其涉及一种纳米混悬液的口服给药体系和构建方法及其应用。

背景技术

口服药物制剂在治疗费用低廉和患者依从性好方面具有很大优势。然而，多数药物由于溶解度低、口服吸收差，限制了其临床应用。为了改善难溶性药物的口服吸收，提高生物利用度，常将其制备成各种形式的盐来提高溶解度，但这往往会造成药物的疗效降低、副作用增加等问题；或者将药物包埋于各种形式的载体中，如制备成环糊精包合物、脂质体、胶束、纳米粒等，但这些方法均存在载药量低、制备工艺复杂、稳定性差，以及辅料用量大所带来的潜在的辅料毒性等。

纳米混悬液技术是一种新型的制剂技术，通过控制难溶性药物的结晶条件，从而获得粒径在500nm以下的结晶颗粒。其处方工艺简单，只需要加入少量的稳定剂即可得到粒径均匀且稳定的纳米混悬液。其优点主要有载药量大(接近100％)，且无辅料所造成的毒副作用，特别适合应用于难溶性药物的制剂开发。

当纳米混悬液用于口服给药时，其较大的比表面积在促进难溶性药物的溶出方面具有显著的优势，然而药物在溶出加快的同时，吸收也加快，导致体内消除变快；另外，由于纳米混悬液不具有黏附效应，导致药物在胃肠道中的滞留时间短暂，吸收不完全。

微球是一种以高分子材料为载体、包裹分散药物制成的球形或类球形微粒，大小通常在1～250μm的范围内。微球作为药物载体已被广泛应用于口服递药系统中，可以实现保护药物来提高稳定性；药物通过载体溶蚀和扩散等方式释放到机体中，从而实现药物的缓释；且微球与黏膜具有较高的亲和性，可以延长药物在胃肠道的滞留时间，从而增加药物的吸收。

壳聚糖和海藻酸钠是天然来源的高分子聚合物，生物相容性好，具有可降解、无毒、无免疫原性、无致癌性等特征，被广泛地用于生物医药领域。壳聚糖分子中带有羟基和氨基，酸性条件下，氨基质子化(-NH 3 + )，使得壳聚糖带正电，形成阳离子聚合体，可以与黏液中带负电荷的成分(如唾液酸)以及上皮表面产生强静电相互作用(Macromol Biosci,2011,11:748；Prog Polym Sci,2012,37:659.)。此外，壳聚糖分子中的烃基和氨基可以与黏膜中糖蛋白形成氢键，所以壳聚糖对生物黏膜也具有很强的粘附作用(JControlledRelease,2004,98:269.)。

海藻酸钠是海藻酸的钠盐形式。海藻酸分子中带有大量的羧基和羟基。一方面，羧基可以与二价阳离子络合形成网格结构的水凝胶，使得海藻酸具有凝胶特性(J ApplPolymSci,2016,133:43616)；另一方面，羧基的存在也使海藻酸具有pH敏感性：当环境pH值低于其pKa时，生成不溶于水的海藻酸，高于其pKa时，生成海藻酸盐，水溶性增强。此外，分子中羟基和羧基这些亲水性基团的存在，使得海藻酸钠分子间和分子内产生大量氢键，从而具有黏附性，作为口服给药的载体时，能够延长药物在胃肠道中的滞留时间，使药效增强(食品工业科技,2008,(2):259.)。