[发明专利]一种基于血小板膜碎片的仿生纳米制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种基于血小板膜碎片的仿生纳米制剂及其制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明通过细胞周期蛋白依赖性激酶5(Cdk5)抑制剂和化疗药物联合用药，一方面，通过化疗杀伤肿瘤细胞，活化免疫系统从而恢复IFN‑γ含量，减轻术后应激带来的免疫抑制，另一方面，通过Cdk5抑制剂下调PD‑L1，缓解IFN‑γ相关的免疫耐药，二者结合，改变IFN‑γ的两面性，将其下游的免疫抑制作用解除，使其正向作用得以发挥；同时利用血小板的生物趋向特性解决手术后靶向给药难题，且通过改进制备方法，使得基于血小板膜碎片的仿生纳米粒制备方法简单，且载药效率高，因此具有良好的实际应用之价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种基于血小板膜碎片的仿生纳米制剂及其制备方法和应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

手术切除是目前癌症治疗的一线方案，但是术后难免存在残留的肿瘤细胞，且部分细胞会游离进入外周血液循环，形成循环肿瘤细胞，从而造成大量患者发生术后复发和转移。越来越多的证据表明肿瘤手术应激破坏了宿主免疫系统，造成了包括Th1型细胞因子的下降，尤其是干扰素γ(IFN-γ)下调等在内的多种应激应答的发生，促进了术后肿瘤的生长。化疗是肿瘤术后的主要治疗方式，可以通过活化免疫系统有效提高IFN-γ的分泌从而缓解手术造成的应激反应。

但是，IFN-γ在抗肿瘤免疫应答过程中扮演者双面性的角色，肿瘤细胞对干扰素γ产生负反馈同样不可忽视。具体地，IFN-γ通过与肿瘤细胞表面的干扰素-γ受体结合，启动干扰素调节因子1(IRF-1)，后者通过与程序性死亡配体-1(PD-L1)的转录启动子结合，上调PD-L1表达，这种现象称之为适应性免疫耐药。因此，消除IFN-γ的负反馈并使其发挥积极作用有利于抑制肿瘤复发。然而，无论是对术后残留的肿瘤病灶或者循环肿瘤细胞的药物递送，均无法有效通过普通的纳米药物递送系统完成。因为一旦通过手术根除了大多数肿瘤，残留的肿瘤组织(＜0.1g)肯定会太小而无法产生EPR效应。循环肿瘤细胞由于量微则更难被捕获。因此，如何将药物有效递送至靶部位是手术后给药亟需解决的难题。

发明内容

为了克服上述技术问题，本发明提供一种基于血小板膜碎片的仿生纳米制剂及其制备方法和应用。本发明通过细胞周期蛋白依赖性激酶5(Cdk5)抑制剂和化疗药物联合用药，一方面，通过化疗杀伤肿瘤细胞，活化免疫系统从而恢复IFN-γ含量，减轻术后应激带来的免疫抑制，另一方面，通过Cdk5抑制剂下调PD-L1，缓解IFN-γ相关的免疫耐药，二者结合，改变IFN-γ的两面性，将其下游的免疫抑制作用解除，使其正向作用得以发挥；同时利用血小板的生物趋向特性解决手术后靶向给药难题，且通过改进制备方法，使得基于血小板膜碎片的仿生纳米粒制备方法简单，且载药效率高，因此具有良好的实际应用之价值。

为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一个方面，提供Cdk5抑制剂联合化疗药物在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述Cdk5抑制剂可以选自siRNA、shRNA、抗体、小分子化合物和肽段；

进一步的，所述CDK5抑制剂选自：Roscovitine(Rosco)，奥罗莫星(olomoucine)及其衍生物，Dinaciclib(MK-7965，SCH727965)，AT7519，CIP，p5和Cpd1等；

更优选的，所述CDK5抑制剂为Roscovitine；

所述化疗药物包括但不限于烷化剂、植物生物碱类、抗菌抗肿瘤磺酰胺类药物、铂类药物、抗代谢类药物。

更优选的，所述化疗药物可以选自：多柔比星(DOX)、磷酰胺、米托蒽醌、甲氨蝶呤、长春新碱、长春地辛、依托泊苷、替尼泊苷、地塞米松、顺铂、卡铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛和吉西他滨等；